Une étude sur le panobinostat chez les enfants atteints d'hémopathies malignes réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir ≤ 21 ans au moment de l'inscription.

• Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  1. Le patient doit avoir une leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante/réfractaire avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse ou un chlorome confirmé par biopsie. Le patient peut avoir une maladie du SNC 1, 2 ou 3. La rechute isolée du SNC n'est pas éligible.
  2. Le patient doit avoir une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) récidivante/réfractaire avec ≥ 5 blastes dans la moelle osseuse ou une maladie extramédullaire confirmée par biopsie. Le patient peut avoir une maladie du SNC 1, 2 ou 3. La rechute isolée du SNC n'est pas éligible.
  3. Le patient doit avoir un lymphome non hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire ou la maladie de Hodgkin. Les patients doivent avoir une maladie du SNC 1. Le patient doit avoir une vérification histologique de la maladie au moment du diagnostic initial. Le patient doit avoir une maladie mesurable documentée par des critères cliniques ou radiographiques ou une maladie de la moelle osseuse présente à l'entrée dans l'étude.
• Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients inférieurs ou égaux à 16 ans. (Voir l'annexe I pour les échelles de performance).
• Le patient doit avoir une espérance de vie de 8 semaines.

• TRAITEMENT ANTÉRIEUR Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.

  1. Les patients atteints de LAM doivent avoir eu au moins 2 tentatives thérapeutiques antérieures, y compris l'induction de première ligne.
  2. Les patients atteints de LAL doivent avoir eu au moins 3 tentatives thérapeutiques antérieures, y compris l'induction de première ligne.
  3. Radiothérapie : Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis la radiothérapie.

  4. Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

     Les patients qui ont déjà eu une GCSH allogénique doivent avoir une réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade I ou moins et n'ont pas reçu de médicaments immunosuppresseurs depuis au moins 90 jours.

  5. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours se sont écoulés depuis la fin du traitement par GCSF ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).
  6. Thérapie biologique/immunologique (anti-néoplasique) : il doit s'écouler au moins 28 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique/immunologique tel qu'un anticorps monoclonal avant l'inscription à l'étude et au moins 28 jours depuis que la chimiothérapie hors étude a été administrée , à l'exclusion du traitement dirigé vers le SNC tel que décrit à la rubrique 4.1.
  7. GCSH antérieure pour le lymphome de Hodgkin : les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin doivent avoir déjà tenté une GCSH autologue.

• Fonction rénale et hépatique

  1. La créatinine sérique du patient doit être ≤ 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) selon l'âge. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 fois la normale, le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un GRF radio-isotopique ≥ 70 mL/min/1,73 m2.

     • Population pédiatrique (< 18 ans) : clairance de la créatinine calculée ≥ 90 ml/min/1,73 m2 tel que calculé par la formule de Schwartz pour le débit de filtration glomérulaire estimé (GFR)
     • Population adulte (âge > 18 ans) : créatinine sérique < 1,0 mg/dL ; si la créatinine sérique > 1,0 mg/dL, alors le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé doit être > 60 mL/min/1,73 m2
  2. L'ALT du patient doit être < 5 x la limite supérieure institutionnelle de la norme LSN.
  3. La bilirubine totale du patient doit être ≤ 1,5 x LSN.

• Fonction cardiaque

  un. Le patient doit avoir une fraction de raccourcissement ≥ 29 % ou une fraction d'éjection ≥ 40 % par ECHO/MUGA.

• Fonction reproductrice

  1. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
  2. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
  3. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur au cours de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les patients seront exclus s'ils sont incapables d'avaler les gélules entières.
• Les patients seront exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs HDAC, DAC, HSP90 ou un traitement anticancéreux à l'acide valproïque. La thérapie à l'acide valproïque n'est autorisée pour aucune raison pendant cette étude.
• Les patients atteints de LAM qui sont candidats à une allogreffe de cellules souches sont exclus.
• Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.

• Fonction gastro-intestinale

  1. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat.
  2. Patients souffrant de diarrhée > grade CTCAE 2.
• Les patients seront exclus s'il existe un plan d'administration d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie ou d'une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude, à l'exclusion de la thérapie dirigée vers le SNC pour les patients atteints de LAM et continue pour les patients positifs pour le SNC, comme décrit dans la section 4.1. La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début ou le protocole de traitement.
• Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; les tests de base pour le VIH et l'hépatite C ne sont pas requis.
• Critères d'exclusion cardiaque :

Les patients seront exclus s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue. (Les patients ayant des antécédents d'arythmie auriculaire sont éligibles mais doivent être discutés avec le responsable de l'étude avant l'inscription).
2. Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsade de pointes.
3. Bradycardie définie comme FC < 50 bpm. Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques sont éligibles si FC ≥ 50 bpm.
4. ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec.
5. Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
6. Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire).
7. Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude.
8. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, CHF NY Heart Association classe III ou IV, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).
9. Les patients atteints de leucémie ne doivent pas être réputés réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes.