Испытание темсиролимуса с этопозидом и циклофосфамидом у детей с рецидивом острого лимфобластного лейкоза и неходжкинской лимфомой

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

- Возраст пациентов должен быть больше или равен 12 месяцам и ≤ 21 года на момент зачисления в исследование.

Пациенты должны иметь одно из следующего:

Лейкемия

• Поражение костного мозга определяется как ВСЕ ≥ 25% бластов (M2 или M3) с экстрамедуллярным поражением или без него.
• Рефрактерное поражение костного мозга, определяемое как MRD ≥ 0,1% бластов, проведенных в одобренной COG лаборатории тестирования MRD после самого последнего режима лечения. в костном мозге (М23) и любой статус ЦНС. ИЛИ
• Пациенты с недавно диагностированным (Т- или В-клеточный ОЛЛ) с рефрактерным поражением костного мозга после консолидирующей терапии имеют право на участие.
• Пациенты с В-клетками ALL с первым рецидивом имеют рефрактерное заболевание.
• Пациенты со вторым или большим рецидивом В-клеток подходят во время рецидива или с рефрактерным заболеванием.
• Пациенты с Т-клеточным ОЛЛ с первым или большим рецидивом имеют право на участие во время рецидива или с рефрактерным заболеванием.
• Пациенты с изолированной ЦНС 2 или 3 с поражением костного мозга <0,1% MRD не подходят.

лимфома

• У пациента должна быть рецидивирующая или рефрактерная лимфобластная лимфома или периферическая Т-клеточная лимфома.
• Пациент должен иметь гистологическую верификацию заболевания при первоначальном диагнозе.
• Пациент должен иметь поддающееся оценке или измерению заболевание, подтвержденное клиническими или рентгенологическими критериями, или заболевание костного мозга, присутствующее на момент включения в исследование.
• Пациенты могут иметь заболевание ЦНС 2 или 3

Карновский больше или равен 50% для пациентов старше 16 лет и Лански больше или равен 50 для пациентов ≤ 16 лет.

Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой химиотерапии.

Пациентам с лейкемией или лимфомой, у которых возник рецидив во время поддерживающей химиотерапии, не требуется период ожидания перед включением в это исследование.

После завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней, за исключением гидроксимочевины.

Гемопоэтические факторы роста: не менее чем через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или 7 дней для фактора роста короткого действия.

Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

Иммунотерапия: по крайней мере через 30 дней после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины. или терапию химерными антигенными Т-клетками (CART) или противоопухолевые вакцины.

Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полураспада антител. (т.е. ритуксимаб = 66 дней, эпратузумаб = 69 дней). Пациенты должны были отказаться от инфузии блинатумомаба в течение как минимум 4 дней, и все токсические эффекты, связанные с препаратом, должны были снизиться до степени 2 или ниже, как указано в критериях включения и исключения.

XRT: не менее 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); Должно пройти не менее 84 дней, если предшествующая ЧМТ, краниоспинальная XRT или если облучение таза больше или равно 50%; При наличии другого значительного облучения костного мозга должно пройти не менее 42 дней.

Инфузия стволовых клеток: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина», и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.

Адекватная функция костного мозга Определяется как: перед включением в исследование показатели крови должны быть нормальными. Однако для начала терапии количество тромбоцитов должно быть больше или равно 20 000/мм3 (могут проводиться переливания тромбоцитов). Не следует знать, что пациенты невосприимчивы к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов.

Адекватная функция почек определяется как:

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ больше или равна 70 мл/мин/1,73 м2 или
• Нормальный креатинин сыворотки в зависимости от возраста и пола.

Адекватная функция печени определяется как:

• Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) должен быть меньше или равен 1,5-кратной норме в соответствии с установленными нормальными значениями для возраста.

• SGPT (ALT) и SGOT (AST) должны быть меньше, чем 3-кратный верхний предел нормы учреждения (уровень 1 или меньше по CTCAE 4).

  --GGT должен быть менее чем в 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (уровень 1 или меньше по CTCAE 4).

• Сывороточный альбумин больше или равен 2 г/дл.
• Требования к печени могут быть отменены для пациентов с возвышениями, явно вызванными лейкемической инфильтрацией, после консультации с председателем исследования или заместителем председателя.
• Уровень триглицеридов в сыворотке натощак или без него ≤ 300 мг/дл и уровень холестерина в сыворотке ≤ 300 мг/дл.

Адекватная сердечная функция определяется как:

• Фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме или
• Фракция выброса ≥ 50 % по результатам исследования радионуклидов со стробированием.

Адекватная функция легких определяется как:

• Пульсоксиметрия > 94 % на комнатном воздухе (> 90 % на большой высоте)
• Отсутствие признаков одышки в покое и непереносимости физической нагрузки.
• Исходная рентгенограмма грудной клетки без признаков активного инфекционного заболевания или пневмонита.

Репродуктивная функция

• Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный до включения в исследование.
• Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем во время исследования.
• Случайный или гликемический индекс натощак в пределах верхней границы возрастной нормы. Если исходный уровень глюкозы в крови не натощак и превышает нормальные пределы, можно получить уровень глюкозы натощак, который должен быть в пределах верхних пределов возрастной нормы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права.
• Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права. Определение «исследуемый» для использования в этом протоколе означает любое лекарство, которое не лицензировано FDA, Министерством здравоохранения Канады или Управлением терапевтических товаров для продажи в странах, которыми они управляют. (США, Канада и Австралия)
• Противораковые агенты: пациенты, которые в настоящее время получают или могут получать во время терапии, другие противораковые агенты, лучевую терапию или иммунотерапию, не подходят [за исключением пациентов с лейкемией, получающих гидроксимочевину, которые могут быть продолжены до 24 часов до начала терапии по протоколу ]. Интратекальная химиотерапия (по усмотрению основного онколога) может быть назначена за одну неделю до начала исследуемой терапии.
• Анти-РТПХ или средства для предотвращения отторжения органов после трансплантации: пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие средства для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации, не подходят для участия в этом исследовании. После приема последней дозы лекарств от РТПХ должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Антикоагулянты: пациенты, которые в настоящее время получают терапевтические антикоагулянты (включая аспирин, низкомолекулярный гепарин и другие), не подходят. После приема последней дозы антикоагулянтов должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): пациенты, которые в настоящее время получают ингибиторы АПФ, не подходят из-за развития реакций типа ангионевротического отека у некоторых пациентов, получавших одновременное лечение темсиролимусом + ингибиторы АПФ. После приема последней дозы ингибиторов АПФ должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Блокаторы кальциевых каналов. Пациенты, которые в настоящее время получают блокаторы кальциевых каналов, не подходят из-за развития реакций типа ангионевротического отека у некоторых субъектов, получавших одновременное лечение темсиролимусом + блокаторами кальциевых каналов. После приема последней дозы блокаторов кальциевых каналов должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты: пациенты, которые в настоящее время получают противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (например, фенитоин, фенобарбитол или карбамазепин), не подходят. До включения в исследование приемлема стабилизация на непеченочном метаболическом противосудорожном препарате (например, габапентин или леветирацетам). После последней дозы антикоагулянтов, индуцирующих ферменты, должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Пациенты, получающие лечение азолами, такими как флуконазол или вориконазол, которые являются мощными ингибиторами метаболизма темсиролимуса. После приема последней дозы азолов должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Пациенты с лейкемией Беркиетта и/или лимфомой не подходят.

Критерии заражения

Пациенты исключаются, если у них есть:

• Положительная культура крови в течение 48 часов после включения в исследование;
• Лихорадка выше 38,2 в течение 48 часов после включения в исследование с клиническими признаками инфекции. Лихорадка, которая определяется как вызванная опухолевой массой, допускается, если у пациентов документально подтверждены отрицательные результаты посева крови в течение как минимум 48 часов до включения в исследование и отсутствуют сопутствующие признаки или симптомы активной инфекции или гемодинамической нестабильности.
• Положительная грибковая культура в течение 30 дней.
• Активная грибковая, вирусная, бактериальная или протозойная инфекция, требующая внутривенного лечения. Допускается хроническая профилактическая терапия для предотвращения инфекций.

Пациенты с синдромом Дауна и анемией Фанкони исключены.

Пациенты будут исключены, если у них есть серьезное сопутствующее заболевание, болезнь, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или необходимых наблюдений, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.

Пациенты с известным поражением зрительного нерва и/или сетчатки (поскольку может быть невозможно безопасно отсрочить облучение) не подходят. Пациенты с нарушениями зрения по данным анамнеза или физического осмотра должны пройти офтальмологическое обследование и, если показано, МРТ для определения поражения зрительного нерва или сетчатки.