Исследование дексаметазона плюс иксазомиб (MLN9708) или выбора врачом лечения рецидивирующего или рефрактерного системного амилоидоза легких цепей (AL)

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола от 18 лет и старше.

2. Подтвержденный биопсией диагноз первичного системного амилоидоза легких цепей (AL-амилоидоз) в соответствии со следующими стандартными критериями:

   1. Гистохимический диагноз амилоидоза на основе образцов ткани с окрашиванием конго красным с проявлением яблочно-зеленого двойного лучепреломления.
   2. Если клинических и лабораторных параметров недостаточно для установления AL-амилоидоза или в сомнительных случаях может потребоваться типирование амилоида.
3. Поддающееся измерению заболевание, определяемое дифференциальной концентрацией свободных легких цепей в сыворотке (dFLC, разница между амилоидообразующими [вовлеченными] и неамилоидообразующими [невовлеченными] свободными легкими цепями [FLC]) ≥ 50 мг/л.

4. Объективное, поддающееся измерению поражение амилоидом основных (сердечных или почечных) органов, определяемое следующим образом (требуется поражение амилоидом не менее 1):

   1. Поражение сердца определяется как наличие средней толщины стенки левого желудочка на эхокардиограмме более 12 мм при отсутствии других потенциальных причин гипертрофии левого желудочка (допускается контролируемая гипертензия) при внесердечной биопсии, показывающей амилоид, или при положительном результате биопсии сердца при наличие клинических или лабораторных признаков поражения. При изолированном поражении сердца рекомендуется типирование амилоидных отложений.
   2. Вовлечение почек определяется как протеинурия (преимущественно альбумин) >0,5 г/сутки в 24-часовом сборе мочи.

   Примечание: амилоидное поражение других систем органов допускается, но не является обязательным.

5. Должен быть рецидивом или рефрактерным после 1 или 2 предшествующих терапий. Для этого протокола рецидив определяется как прогрессирующее заболевание (PD), зарегистрированное более чем через 60 дней после последней дозы; рефрактерность определяется как задокументированное отсутствие гематологического ответа или гематологического прогрессирования в течение или в течение 60 дней после последней дозы предшествующей терапии.

   1. Участник не должен ранее лечиться ингибиторами протеасом. (Спонсор оставляет за собой право открыть исследование для участников, подвергшихся воздействию ингибиторов протеасом, в будущем, через некоторое время после первого промежуточного анализа (IA). В этом случае участник может быть нерезистентным к терапии ингибиторами протеасом.)
   2. Учитывая, что врач может выбрать из предложенного списка схем лечения конкретного участника, участник может быть невосприимчив к агенту (ам), перечисленным в списке предлагаемых вариантов лечения.
   3. Должен восстановиться (т. е. токсичность ≤ 1 степени или исходный статус участника) от обратимых эффектов предшествующей терапии.
   4. Если участник получил трансплантацию в качестве терапии первой линии, он должен пройти не менее 3 месяцев после трансплантации и оправиться от побочных эффектов трансплантации стволовых клеток.

6. Должен соответствовать критериям для 1 из следующих стадий риска амилоидоза AL (как определено пороговым значением N-концевого проМНП [NT-proBNP] <332 пг/мл и пороговым значением тропонина Т 0,035 нг/мл в качестве пороговых значений):

   1. Стадия 1: и NT-proBNP, и тропонин Т ниже порога
   2. Стадия 2: либо NT-proBNP, либо тропонин Т (но не оба) выше порогового значения;
   3. Стадия 3: и NT-proBNP, и тропонин Т превышают пороговое значение (но NT-proBNP <8000 пг/мл)
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2.

8. Клинические лабораторные показатели:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
   2. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
   3. Общий билирубин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН), за исключением участников с синдромом Жильбера, который определяется > 80% неконъюгированного билирубина и общего билирубина ≤ 6 мг/дл
   4. Щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x ВГН
   6. Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.

9. Участники женского пола, которые:

   1. Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, И
   2. Должны также соблюдать рекомендации любой программы профилактики беременности, связанной с лечением, если это применимо, ИЛИ
   3. Согласитесь практиковать настоящее воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.).

   Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:

   1. Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, И
   2. Должны также соблюдать рекомендации любой программы профилактики беременности, связанной с лечением, если это применимо, ИЛИ
   3. Согласитесь практиковать настоящее воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
10. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

1. Амилоидоз из-за мутаций гена транстиретина или наличия другого не-AL амилоидоза.
2. Участники женского пола, которые кормят грудью, кормят грудью или беременны.
3. Медицински подтвержденный сердечный обморок, некомпенсированная застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, нестабильная стенокардия, клинически значимые повторяющиеся желудочковые аритмии, несмотря на антиаритмическую терапию, или тяжелая ортостатическая гипотензия или клинически значимая вегетативная болезнь.

4. Клинически выраженная множественная миелома, согласно критериям Международной рабочей группы по миеломе (IMWG), по крайней мере, с одним из следующих признаков:

   1. Поражения костей
   2. Гиперкальциемия, определяемая как уровень кальция > 11 мг/дл
5. Неспособность проглотить пероральное лекарство, неспособность или нежелание соблюдать требования к введению лекарственного средства или желудочно-кишечные (ЖКТ) процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость лечения.
6. Потребность в другой сопутствующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или любой вспомогательной терапии, которая считается исследуемой или может рассматриваться как лечение AL-амилоидоза. Однако участники могут постоянно принимать стероиды (максимальная доза преднизолона 20 мг/день или эквивалент), если они получают лечение от других заболеваний, кроме амилоидоза (например, надпочечниковая недостаточность, ревматоидный артрит и т. д.).
7. Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать участника непригодным для участия в этом исследовании или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
8. Текущая или активная инфекция, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активная инфекция гепатита В или С.
9. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
10. Известная аллергия на бор, MLN9708, любое из исследуемых средств, их аналоги или вспомогательные вещества.
11. Системное лечение сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или применение гинкго двулопастного или зверобоя в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет (или 5 лет для участников во Франции) до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Участники с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.