Studie zu Dexamethason plus IXAZOMIB (MLN9708) oder der ärztlichen Wahl der Behandlung bei rezidivierter oder refraktärer systemischer Leichtketten-(AL)-Amyloidose

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren.

2. Durch Biopsie gesicherte Diagnose einer primären systemischen Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) gemäß den folgenden Standardkriterien:

   1. Histochemische Diagnose einer Amyloidose, basierend auf Gewebeproben mit Kongorot-Färbung und Darstellung einer apfelgrünen Doppelbrechung
   2. Wenn die klinischen und Laborparameter nicht ausreichen, um eine AL-Amyloidose festzustellen, oder in Zweifelsfällen kann eine Amyloidtypisierung erforderlich sein.
3. Messbare Krankheit, definiert durch die differenzielle Konzentration der freien Leichtkette im Serum (dFLC, Differenz zwischen Amyloid-bildender [beteiligter] und Nonamyloid-bildender [nicht beteiligter] freier Leichtkette [FLC]) ≥ 50 mg/l.

4. Objektive, messbare Amyloidbeteiligung des Hauptorgans (Herz oder Niere) wie folgt definiert (Amyloidbeteiligung von mindestens 1 erforderlich):

   1. Eine Herzbeteiligung ist definiert als das Vorhandensein einer mittleren Wandstärke des linken Ventrikels im Echokardiogramm von mehr als 12 mm, wenn keine anderen möglichen Ursachen für eine linksventrikuläre Hypertrophie vorliegen (kontrollierte Hypertonie ist zulässig) und eine nichtkardiale Biopsie, die Amyloid zeigt, oder eine positive Herzbiopsie vorliegt das Vorliegen klinischer oder labortechnischer Hinweise auf eine Beteiligung. Bei isolierter Herzbeteiligung empfiehlt sich die Typisierung der Amyloidablagerungen.
   2. Eine Nierenbeteiligung ist definiert als Proteinurie (vorwiegend Albumin) >0,5 g/Tag in einer 24-Stunden-Urinsammlung.

   Hinweis: Eine Amyloidbeteiligung anderer Organsysteme ist zulässig, aber nicht erforderlich.

5. Muss nach 1 oder 2 vorherigen Therapien rezidiviert oder refraktär sein. Für dieses Protokoll wird ein Rückfall als fortschreitende Erkrankung (PD) definiert, die mehr als 60 Tage nach der letzten Dosis dokumentiert wird; Refraktär ist definiert als dokumentiertes Fehlen einer hämatologischen Reaktion oder einer hämatologischen Progression am oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis der vorherigen Therapie.

   1. Der Teilnehmer darf zuvor nicht mit Proteasom-Inhibitoren behandelt worden sein. (Der Sponsor behält sich das Recht vor, die Studie zu einem späteren Zeitpunkt nach der ersten Zwischenanalyse (IA) für Proteasom-Inhibitor-exponierte Teilnehmer zu öffnen. In diesem Fall ist der Teilnehmer möglicherweise nicht refraktär gegenüber einer Proteasom-Inhibitor-Therapie.)
   2. Da der Arzt zur Behandlung eines bestimmten Teilnehmers aus einer angebotenen Liste von Behandlungsschemata auswählen kann, kann es sein, dass der Teilnehmer gegenüber einem oder mehreren Wirkstoffen, die in der Liste der angebotenen Behandlungsoptionen aufgeführt sind, nicht anspricht
   3. Muss sich von den reversiblen Wirkungen der vorherigen Therapie erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 Toxizität oder Ausgangsstatus des Teilnehmers).
   4. Wenn ein Teilnehmer eine Transplantation als Erstlinientherapie erhalten hat, muss er/sie mindestens 3 Monate nach der Transplantation alt sein und sich von den Nebenwirkungen der Stammzelltransplantation erholt haben.

6. Muss die Kriterien für eines der folgenden AL-Amyloidose-Risikostadien erfüllen (definiert durch den Grenzwert für N-terminales proBNP [NT-proBNP] von < 332 pg/ml und den Grenzwert für Troponin T von 0,035 ng/ml):

   1. Stufe 1: Sowohl NT-proBNP als auch Troponin T liegen unter dem Schwellenwert
   2. Stufe 2: entweder NT-proBNP oder Troponin T (aber nicht beide) über dem Schwellenwert;
   3. Stufe 3: Sowohl NT-proBNP als auch Troponin T über dem Schwellenwert (aber NT-proBNP < 8000 pg/ml)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Klinische Laborwerte:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µL
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL
   3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, definiert durch > 80 % unkonjugiertes Bilirubin und Gesamtbilirubin ≤ 6 mg/dl
   4. Alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
   5. Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN
   6. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min

9. Weibliche Teilnehmer, die:

   1. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären Sie sich damit einverstanden, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung gleichzeitig zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden UND
   2. Muss gegebenenfalls auch die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms einhalten ODER
   3. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

   Männliche Teilnehmer, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

   1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden UND
   2. Muss gegebenenfalls auch die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms einhalten ODER
   3. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
10. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Teilnehmer jederzeit widerrufen werden kann, ohne dass dadurch die zukünftige medizinische Versorgung beeinträchtigt wird.

Ausschlusskriterien:

1. Amyloidose aufgrund von Mutationen des Transthyretin-Gens oder Vorhandensein einer anderen Nicht-AL-Amyloidose.
2. Weibliche Teilnehmer, die stillen, stillen oder schwanger sind.
3. Medizinisch dokumentierte Herzsynkope, unkompensierte kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante repetitive ventrikuläre Arrhythmien trotz antiarrhythmischer Behandlung oder schwere orthostatische Hypotonie oder klinisch relevante autonome Krankheit.

4. Klinisch manifestes multiples Myelom gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) mit mindestens einem der folgenden Punkte:

   1. Knochenläsionen
   2. Hyperkalzämie, definiert als ein Kalziumwert von > 11 mg/dl
5. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Anforderungen an die Arzneimittelverabreichung einzuhalten, oder Magen-Darm-Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit der Behandlung beeinträchtigen könnten.
6. Erfordernis einer anderen begleitenden Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder einer Hilfstherapie, die als Prüftherapie gilt oder als Behandlung der AL-Amyloidose in Betracht gezogen werden könnte. Allerdings können die Teilnehmer chronische Steroide einnehmen (Höchstdosis 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), wenn sie wegen anderer Erkrankungen als Amyloidose (z. B. Nebenniereninsuffizienz, rheumatoide Arthritis usw.) verabreicht werden.
7. Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
8. Anhaltende oder aktive Infektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
9. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
10. Bekannte Allergie gegen Bor, MLN9708, eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe.
11. Systemische Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
12. Innerhalb von 3 Jahren (bzw. 5 Jahren für Teilnehmer in Frankreich) vor der Studieneinschreibung eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde oder bereits zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde und Anzeichen einer Resterkrankung vorliegen. Teilnehmer mit Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.