Studie van dexamethason plus IXAZOMIB (MLN9708) of door de arts gekozen behandeling bij recidiverende of refractaire systemische lichte keten (AL) amyloïdose

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar of ouder.

2. Door biopsie bewezen diagnose van primaire systemische amyloïdose van de lichte keten (AL-amyloïdose) volgens de volgende standaardcriteria:

   1. Histochemische diagnose van amyloïdose, zoals gebaseerd op weefselmonsters met Congo-rode kleuring met tentoonstelling van een appelgroene dubbele breking
   2. Als klinische en laboratoriumparameters onvoldoende zijn om AL-amyloïdose vast te stellen of in geval van twijfel, kan amyloïdtypering noodzakelijk zijn.
3. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door serum differentiële vrije lichte keten concentratie (dFLC, verschil tussen amyloïdevormende [betrokken] en niet-amyloïdevormende [niet-betrokken] vrije lichte keten [FLC]) ≥ 50 mg/L.

4. Objectieve, meetbare amyloïdbetrokkenheid van belangrijke organen (hart- of nierorganen), zoals als volgt gedefinieerd (amyloïdbetrokkenheid van ten minste 1 vereist):

   1. Betrokkenheid van het hart wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een gemiddelde wanddikte van de linkerventrikel op een echocardiogram van meer dan 12 mm bij afwezigheid van andere mogelijke oorzaken van linkerventrikelhypertrofie (gecontroleerde hypertensie is toegestaan) met een niet-cardiale biopsie die amyloïde aantoont, of een positieve hartbiopsie in de aanwezigheid van klinisch of laboratoriumbewijs van betrokkenheid. Als er geïsoleerde cardiale betrokkenheid is, wordt het typeren van amyloïde-afzettingen aanbevolen.
   2. Betrokkenheid van de nieren wordt gedefinieerd als proteïnurie (voornamelijk albumine) >0,5 g/dag in een 24-uurs urinecollectie.

   Opmerking: Betrokkenheid van amyloïde van andere orgaansystemen is toegestaan, maar niet vereist.

5. Moet recidiverend of refractair zijn na 1 of 2 eerdere therapieën. Voor dit protocol wordt recidief gedefinieerd als progressieve ziekte (PD) die meer dan 60 dagen na de laatste dosis is gedocumenteerd; refractair wordt gedefinieerd als gedocumenteerde afwezigheid van hematologische respons of hematologische progressie op of binnen 60 dagen na de laatste dosis van eerdere therapie.

   1. De deelnemer mag niet eerder zijn behandeld met proteasoomremmers. (De sponsor behoudt zich het recht voor om het onderzoek in de toekomst open te stellen voor deelnemers die aan proteasoomremmers zijn blootgesteld, ergens na de eerste tussentijdse analyse (IA). In dat geval is de deelnemer mogelijk niet ongevoelig voor proteasoomremmertherapie.)
   2. Gezien het feit dat de arts kan kiezen uit een aangeboden lijst met regimes om een ​​specifieke deelnemer te behandelen, kan de deelnemer ongevoelig zijn voor een middel/agenten die worden vermeld in de lijst met aangeboden behandelingskeuzes.
   3. Moet hersteld zijn (d.w.z. ≤ Graad 1 toxiciteit of de basislijnstatus van de deelnemer) van de reversibele effecten van eerdere therapie
   4. Als een deelnemer een transplantatie heeft gekregen als zijn/haar eerstelijnsbehandeling, moet hij/zij minimaal 3 maanden na de transplantatie zijn en hersteld zijn van de bijwerkingen van de stamceltransplantatie.

6. Moet voldoen aan de criteria voor 1 van de volgende AL-amyloïdoserisicostadia (zoals gedefinieerd door N-terminaal proBNP [NT-proBNP]-grenswaarde van < 332 pg/ml en troponine T-grenswaarde van 0,035 ng/ml als drempels):

   1. Fase 1: zowel NT-proBNP als troponine T onder de drempelwaarde
   2. Fase 2: NT-proBNP of troponine T (maar niet beide) over drempel;
   3. Fase 3: zowel NT-proBNP als troponine T overschrijden de drempel (maar NT-proBNP < 8000 pg/ml)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 2.

8. Klinische laboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/µL
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/µL
   3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN), behalve voor deelnemers met het syndroom van Gilbert zoals gedefinieerd door > 80% ongeconjugeerd bilirubine en totaal bilirubine ≤ 6 mg/dl
   4. Alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN
   5. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤3 x ULN
   6. Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min

9. Vrouwelijke deelnemers die:

   1. Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethodes tegelijkertijd te gebruiken, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, EN
   2. Moet zich ook houden aan de richtlijnen van elk behandelingsspecifiek zwangerschapspreventieprogramma, indien van toepassing, OF
   3. Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.).

   Mannelijke deelnemers, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (dwz status na vasectomie), die:

   1. Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, EN
   2. Moet zich ook houden aan de richtlijnen van elk behandelingsspecifiek zwangerschapspreventieprogramma, indien van toepassing, OF
   3. Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
10. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de deelnemer kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Amyloïdose als gevolg van mutaties van het transthyretine-gen of de aanwezigheid van andere niet-AL-amyloïdose.
2. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven, borstvoeding geven of zwanger zijn.
3. Medisch gedocumenteerde cardiale syncope, niet-gecompenseerde New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4 congestief hartfalen, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina pectoris, klinisch significante terugkerende ventriculaire aritmieën ondanks antiaritmische behandeling, of ernstige orthostatische hypotensie of klinisch belangrijke autonome ziekte.

4. Klinisch openlijk multipel myeloom, volgens de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) met ten minste 1 van de volgende:

   1. Botlaesies
   2. Hypercalciëmie, gedefinieerd als een calcium van > 11 mg/dL
5. Onvermogen om orale medicatie in te slikken, onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten voor medicijntoediening, of gastro-intestinale (GI) procedure die de orale absorptie of tolerantie van de behandeling zou kunnen verstoren.
6. Vereiste voor andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of een aanvullende therapie die als experimenteel wordt beschouwd of die zou worden beschouwd als een behandeling van AL-amyloïdose. Het is echter mogelijk dat deelnemers chronische steroïden gebruiken (maximale dosis 20 mg/dag prednison of equivalent) als ze worden gegeven voor andere aandoeningen dan amyloïdose (bijv. bijnierinsufficiëntie, reumatoïde artritis, enz.).
7. Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
8. Lopende of actieve infectie, bekende humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief, actieve hepatitis B- of C-infectie.
9. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
10. Bekende allergie voor boor, MLN9708, een van de onderzoeksbehandelingen, hun analogen of hulpstoffen.
11. Systemische behandeling met sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar (of 5 jaar voor deelnemers in Frankrijk) vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Deelnemers met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.