Tutkimus Dexamethasone Plus IXAZOMIB (MLN9708) tai lääkärin hoidon valinnasta uusiutuneessa tai refraktaarisessa systeemisessä kevytketjun (AL) amyloidoosissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujat 18 vuotta täyttäneet mies- tai naispuoliset osallistujat.

2. Primaarisen systeemisen kevytketjun amyloidoosin (AL-amyloidoosin) biopsialla todistettu diagnoosi seuraavien standardikriteerien mukaan:

   1. Amyloidoosin histokemiallinen diagnoosi, joka perustuu kudosnäytteisiin, joissa on Kongonpunainen värjäys ja jossa näkyy omenanvihreä kahtaistaitteisuus
   2. Jos kliiniset ja laboratorioparametrit eivät ole riittäviä AL-amyloidoosin toteamiseen tai epäselvissä tapauksissa, amyloidin tyypitys voi olla tarpeen.
3. Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään seerumin erilaisella vapaan kevyen ketjun pitoisuudella (dFLC, ero amyloidia muodostavan [osallistumaton] ja ei-namyloidia muodostavan [osallistumaton] vapaan kevytketjun [FLC] välillä) ≥ 50 mg/l.

4. Objektiivinen, mitattavissa oleva pääelimen (sydämen tai munuaisten) amyloidiosuus, joka määritellään seuraavasti (vähintään 1 amyloidin osallisuus vaaditaan):

   1. Sydämen osallisuus määritellään vasemman kammion seinämän keskipaksuudeksi, joka on yli 12 mm sydämen kaikukuvassa ilman muita mahdollisia vasemman kammion hypertrofian syitä (hallittu verenpainetauti on sallittu) ja ei-sydämen biopsia, jossa näkyy amyloidi, tai positiivinen sydämen biopsia kliinisten tai laboratoriotodistusten läsnäolo osallisuudesta. Jos sydänkohtaus on eristetty, suositellaan amyloidikertymien tyypitystä.
   2. Munuaisten häiriöksi määritellään proteinuria (pääasiassa albumiini) > 0,5 g/vrk 24 tunnin virtsankeräyksessä.

   Huomautus: Muiden elinjärjestelmien amyloidin osallistuminen on sallittua, mutta ei pakollista.

5. Sen on oltava uusiutunut tai tulenkestävä 1 tai 2 aiemman hoidon jälkeen. Tässä protokollassa uusiutuminen määritellään eteneväksi sairaudeksi (PD), joka on dokumentoitu yli 60 päivää viimeisen annoksen jälkeen; refraktaarinen määritellään dokumentoiduksi hematologisen vasteen tai hematologisen etenemisen puuttumiseksi aikaisemman hoidon viimeisen annoksen aikana tai 60 päivän sisällä sen jälkeen.

   1. Osallistujaa ei saa olla aiemmin hoidettu proteasomin estäjillä. (Sponsorilla on oikeus avata tutkimus proteasomi-inhibiittoreille altistuneille osallistujille tulevaisuudessa, jossain vaiheessa ensimmäisen välianalyysin (IA) jälkeen. Siinä tapauksessa osallistuja ei välttämättä kestä proteasomi-inhibiittorihoitoa.)
   2. Ottaen huomioon, että lääkäri voi valita tarjottujen hoito-ohjelmien luettelosta tietyn osallistujan hoitoon, osallistuja voi olla vastustuskykyinen tarjottujen hoitovaihtoehtojen luettelossa olevalle aineelle/lääkkeille.
   3. On täytynyt toipua (eli ≤ asteen 1 toksisuus tai osallistujan lähtötaso) aiemman hoidon palautuvista vaikutuksista
   4. Jos osallistuja on saanut elinsiirron ensilinjan hoitona, hänen tulee olla vähintään 3 kuukautta siirrosta ja toipunut kantasolusiirron sivuvaikutuksista.

6. On täytettävä kriteerit yhdelle seuraavista AL-amyloidoosin riskivaiheista (määritelty N-pään proBNP [NT-proBNP]-raja-arvolla < 332 pg/ml ja troponiini T-raja-arvolla 0,035 ng/ml kynnysarvoina):

   1. Vaihe 1: sekä NT-proBNP että troponiini T alle kynnyksen
   2. Vaihe 2: joko NT-proBNP tai troponiini T (mutta ei molemmat) kynnyksen yli;
   3. Vaihe 3: sekä NT-proBNP että troponiini T ylittävät kynnyksen (mutta NT-proBNP < 8000 pg/ml)
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 2.

8. Kliiniset laboratorioarvot:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/µL
   2. Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN), paitsi osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, jonka konjugoimaton bilirubiini on > 80 % ja kokonaisbilirubiini ≤ 6 mg/dl
   4. Alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 x ULN
   6. Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min

9. Naispuoliset osallistujat:

   1. Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen, JA
   2. On myös noudatettava minkä tahansa hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeita, jos sovellettavissa, TAI
   3. Sitoudu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.).

   Miesosallistujat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:

   1. suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, JA
   2. On myös noudatettava minkä tahansa hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeita, jos sovellettavissa, TAI
   3. Sitoudu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
10. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että osallistuja voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa sairaanhoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Amyloidoosi, joka johtuu transtyretiinigeenin mutaatioista tai muun ei-AL-amyloidoosin esiintymisestä.
2. Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät, imettävät tai raskaana.
3. Lääketieteellisesti dokumentoitu sydämen pyörtyminen, kompensoimaton New York Heart Associationin (NYHA) luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä toistuva kammiorytmihäiriö antiarytmisestä hoidosta huolimatta tai vaikea ortostaattinen autonominen hypotensio tai kliinisesti tärkeä sairaus.

4. Kliinisesti ilmeinen multippeli myelooma kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) kriteerien mukaisesti vähintään yhdellä seuraavista:

   1. Luuvauriot
   2. Hyperkalsemia, joka määritellään kalsiumina > 11 mg/dl
5. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkitystä, kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa lääkkeen antamista koskevia vaatimuksia tai maha-suolikanavan (GI) toimenpide, joka voi häiritä hoidon suun kautta tapahtuvaa imeytymistä tai sietokykyä.
6. Vaatimus muusta samanaikaisesta kemoterapiasta, immunoterapiasta, sädehoidosta tai muusta oheishoidosta, jota pidetään tutkittavana tai jota pidettäisiin AL-amyloidoosin hoitona. Osallistujat voivat kuitenkin käyttää kroonisia steroideja (maksimiannos 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa), jos heille annetaan muita sairauksia kuin amyloidoosia (esim. lisämunuaisten vajaatoiminta, nivelreuma jne.).
7. Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät osallistujasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
8. Jatkuva tai aktiivinen infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen, aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio.
9. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
10. Tunnettu allergia boorille, MLN9708:lle, mille tahansa tutkimushoidolle, niiden analogeille tai apuaineille.
11. Systeeminen hoito vahvoilla CYP3A-indusoijilla (rifampiini, rifapentiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
12. Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 3 vuoden sisällä (tai 5 vuoden sisällä ranskalaisilla osallistujilla) ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu jokin muu pahanlaatuinen syöpä, ja hänellä on todisteita jäljellä olevasta sairaudesta. Osallistujia, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.