Studio su desametasone più IXAZOMIB (MLN9708) o sulla scelta del trattamento da parte dei medici nell'amiloidosi sistemica a catena leggera (AL) recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

2. Diagnosi comprovata da biopsia di amiloidosi primaria sistemica da catene leggere (amiloidosi AL) secondo i seguenti criteri standard:

   1. Diagnosi istochimica di amiloidosi, basata su campioni di tessuto con colorazione rosso Congo con esibizione di una birifrangenza verde mela
   2. Se i parametri clinici e di laboratorio non sono sufficienti per stabilire l'amiloidosi AL o in caso di dubbio, può essere necessaria la tipizzazione dell'amiloide.
3. Malattia misurabile come definita dalla concentrazione sierica differenziale di catene leggere libere (dFLC, differenza tra la formazione di amiloide [coinvolta] e la formazione di non amiloide [non coinvolta] catena leggera libera [FLC]) ≥ 50 mg/L.

4. Coinvolgimento obiettivo, misurabile dell'amiloide del principale organo (cardiaco o renale) come definito come segue (è richiesto il coinvolgimento dell'amiloide di almeno 1):

   1. Il coinvolgimento cardiaco è definito come la presenza di uno spessore medio della parete del ventricolo sinistro all'ecocardiogramma superiore a 12 mm in assenza di altre potenziali cause di ipertrofia ventricolare sinistra (è consentita l'ipertensione controllata) con una biopsia non cardiaca che mostri amiloide o una biopsia cardiaca positiva in la presenza di evidenza clinica o di laboratorio di coinvolgimento. Se è presente un coinvolgimento cardiaco isolato, si raccomanda la tipizzazione dei depositi di amiloide.
   2. L'interessamento renale è definito come proteinuria (prevalentemente albumina) >0,5 g/die in una raccolta delle urine delle 24 ore.

   Nota: il coinvolgimento dell'amiloide in altri sistemi di organi è consentito, ma non richiesto.

5. Deve essere recidivato o refrattario dopo 1 o 2 terapie precedenti. Per questo protocollo, la recidiva è definita come malattia progressiva (PD) documentata più di 60 giorni dopo l'ultima dose; refrattario è definito come assenza documentata di risposta ematologica o progressione ematologica durante o entro 60 giorni dall'ultima dose della terapia precedente.

   1. Il partecipante non deve essere stato precedentemente trattato con inibitori del proteasoma. (Lo sponsor si riserva il diritto di aprire lo studio ai partecipanti esposti agli inibitori del proteasoma in futuro, a un certo punto dopo la prima analisi ad interim (IA). In tal caso, il partecipante potrebbe non essere refrattario alla terapia con inibitori del proteasoma.)
   2. Dato che il medico può selezionare da un elenco offerto di regimi per trattare un partecipante specifico, il partecipante può essere refrattario a uno o più agenti elencati nell'elenco delle scelte terapeutiche offerte
   3. Deve essersi ripreso (ossia, tossicità di grado ≤ 1 o stato basale del partecipante) dagli effetti reversibili della terapia precedente
   4. Se un partecipante ha ricevuto un trapianto come terapia di prima linea, deve essere almeno 3 mesi dopo il trapianto e deve essersi ripreso dagli effetti collaterali del trapianto di cellule staminali.

6. Deve soddisfare i criteri per 1 dei seguenti stadi di rischio di amiloidosi AL (come definito dal cut-off del proBNP N-terminale [NT-proBNP] < 332 pg/mL e dal cut-off della troponina T di 0,035 ng/mL come soglia):

   1. Stadio 1: sia NT-proBNP che troponina T sotto soglia
   2. Stadio 2: NT-proBNP o troponina T (ma non entrambi) oltre la soglia;
   3. Stadio 3: sia NT-proBNP che troponina T sopra la soglia (ma NT-proBNP < 8000 pg/mL)
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

8. Valori clinici di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/µL
   2. Conta piastrinica ≥ 75.000/µL
   3. Bilirubina totale ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei partecipanti con sindrome di Gilbert come definita da> 80% di bilirubina non coniugata e bilirubina totale ≤ 6 mg/dL
   4. Fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN
   6. Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min

9. Partecipanti donne che:

   1. Se sono in età fertile, accetti di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio, E
   2. Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
   3. Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.).

   Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), che:

   1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, E
   2. Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
   3. Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
10. Il consenso volontario scritto deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

1. Amiloidosi dovuta a mutazioni del gene della transtiretina o presenza di altre amiloidosi non AL.
2. Partecipanti di sesso femminile che allattano, allattano o sono incinte.
3. Sincope cardiaca documentata dal punto di vista medico, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) non compensata, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, angina pectoris instabile, aritmie ventricolari ripetitive clinicamente significative nonostante il trattamento antiaritmico o grave ipotensione ortostatica o sindrome autonomica clinicamente importante malattia.

4. Mieloma multiplo clinicamente conclamato, secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) con almeno 1 dei seguenti:

   1. Lesioni ossee
   2. Ipercalcemia, definita come un calcio > 11 mg/dL
5. Incapacità di deglutire farmaci per via orale, incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco o procedura gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento.
6. Requisito per altra chemioterapia, immunoterapia, radioterapia concomitanti o qualsiasi terapia accessoria considerata sperimentale o che potrebbe essere considerata come trattamento dell'amiloidosi AL. Tuttavia, i partecipanti possono assumere steroidi cronici (dose massima di 20 mg/die di prednisone o equivalente) se vengono somministrati per disturbi diversi dall'amiloidosi (p. es., insufficienza surrenalica, artrite reumatoide, ecc.).
7. - Malattie sistemiche comorbide o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il partecipante inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
8. Infezione attiva o in corso, positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, infezione attiva da epatite B o C.
9. Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
10. Allergia nota al boro, MLN9708, a uno qualsiasi dei trattamenti in studio, ai loro analoghi o eccipienti.
11. Trattamento sistemico con forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
12. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni (o 5 anni per i partecipanti in Francia) prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. I partecipanti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.