Ипилимумаб с талимогеном лагерпарепвеком или без него при нерезецированной меланоме

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной меланомы.
• Стадия IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b или IVM1c, не подходящая для хирургической резекции
• Фаза 1: Наивное лечение: не должно быть никакого предшествующего системного противоопухолевого лечения, состоящего из химиотерапии, иммунотерапии или таргетной терапии нерезецированной меланомы стадии IIIB-IV.

• Фаза 2:

  • Либо ранее не получавшие лечения, либо получавшие только одну линию системной противоопухолевой терапии, если v-raf вирусный гомолог мышиной саркомы B1 (BRAF) дикого типа, или до двух линий системной противоопухолевой терапии, включая одну схему, содержащую ингибитор BRAF, если BRAF мутантный. Адъювантное лечение (например, интерферон, лучевая терапия, изолированная перфузия конечностей или исследуемые препараты) не считается предшествующей терапией. Предварительное введение талимогена лагерпарепвека, других онколитических вирусных препаратов или противоопухолевых вакцин не допускается, даже если они применяются в качестве адъювантной терапии.
  • Субъекты, ранее получавшие ипилимумаб, должны иметь частичный ответ (PR), полный ответ (CR) или по крайней мере 6 месяцев стабильного заболевания с последующим прогрессированием заболевания.
  • Субъекты, ранее получавшие лечение антителами против программной смерти-1 (PD1) или против цитотоксического антигена 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), не должны прекращать терапию из-за каких-либо побочных эффектов, связанных с лечением, включая побочные эффекты, связанные с иммунной системой. Нежелательные явления, связанные с предшествующим лечением, также должны быть полностью устранены и не требуют лечения в течение как минимум 28 дней до рандомизации.

• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как одно или оба из следующих

  • не менее 1 очага меланомы, который может быть точно и последовательно измерен как минимум в 2 измерениях и для которого самый длинный диаметр составляет ≥ 10 мм, а перпендикулярный диаметр ≥ 5 мм, измеренный с помощью контрастной или спиральной компьютерной томографии (КТ) внутренних органов или узловое заболевание мягких тканей. Лимфатические узлы должны иметь размер > 15 мм по их короткой оси, чтобы считаться измеримыми с помощью компьютерной томографии.
  • по крайней мере 1 поверхностное кожное или подкожное меланомное образование, которое можно точно и последовательно измерить как минимум в 2 измерениях и для которого короткая ось составляет ≥ 5 мм при измерении штангенциркулем

• Инъекционное заболевание (т. е. подходящее для прямой инъекции или под контролем ультразвука [УЗ]), определяемое следующим образом:

  • не менее 1 инъекционного кожного, подкожного или узлового очага меланомы ≥ 5 мм в наибольшем диаметре
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Адекватные гематологические, печеночные, почечные и коагуляционные функции

Критерий исключения:

• Первичная увеальная меланома или меланома слизистой оболочки
• История или признаки меланомы, связанной с иммунодефицитными состояниями (например, наследственный иммунодефицит, трансплантация органов или лейкемия)
• Фаза 1b: Анамнез или признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС)
• Фаза 2: Клинически активные метастазы меланомы головного мозга. Субъекты с до 3 церебральными метастазами и неврологическим статусом 0 могут быть зачислены при условии, что все поражения были адекватно пролечены с помощью стереотаксической лучевой терапии, краниотомии или терапии гамма-ножом, без признаков прогрессирования и не нуждались в стероидах, не менее чем за 2 месяца до регистрации.
• История или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонита, гломерулонефрита, васкулита, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, склеродермии или другого) или история аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов). лекарства или биологические агенты, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 месяцев до регистрации. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при сахарном диабете) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• История или план спленэктомии или облучения селезенки
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа 1 (ВПГ-1) (например, герпетический кератит или энцефалит).
• Требуется прерывистое или хроническое системное (внутривенное или пероральное) лечение противогерпетическими препаратами (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения
• Известное заболевание вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известная острая или хроническая инфекция гепатита В или гепатита С
• Фаза 1b: предшествующий талимоген лагерпарепвек, ипилимумаб, другие ингибиторы CTLA-4, ингибиторы PD-1 или противоопухолевая вакцина
• Фаза 2: предшествующий талимоген лагерпарепвек, другие онколитические вирусные терапии или противоопухолевые вакцины
• В настоящее время получает или менее 28 дней после окончания системного противоопухолевого лечения нерезецированной меланомы стадии IIIB-IV.