Ipilimumab con o sin talimogén Laherparepvec en melanoma no resecado

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma maligno.
• Enfermedad en estadio IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b o IVM1c que no es adecuada para la resección quirúrgica
• Fase 1: sin tratamiento previo: no debe haber recibido ningún tratamiento anticanceroso sistémico previo que consista en quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida para el melanoma en estadio IIIB a IV no resecado.

• Fase 2:

  • Ya sea sin tratamiento previo o recibió solo una línea de terapia sistémica contra el cáncer si v-raf murine sarcoma viral oncogene homólogo B1 (BRAF) de tipo salvaje o hasta dos líneas de terapia sistémica contra el cáncer, incluido un régimen que contiene un inhibidor de BRAF si BRAF mutante. Los tratamientos administrados en un entorno adyuvante (p. ej., interferón, radioterapia, perfusión de miembros aislados o agentes en investigación) no se consideran líneas de tratamiento anteriores. No se permiten talimogén laherparepvec previo, otras terapias con virus oncolíticos o vacunas contra tumores, incluso si se administran como adyuvante.
  • Los sujetos tratados previamente con ipilimumab deben haber tenido una respuesta parcial (PR), una respuesta completa (CR) o al menos 6 meses de enfermedad estable seguida de progresión de la enfermedad.
  • Los sujetos tratados previamente con anticuerpos anti-programa de muerte-1 (PD1) o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) no deben haber interrumpido la terapia debido a ningún evento adverso relacionado con el tratamiento, incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento anterior también deben resolverse por completo y no requerir tratamiento durante al menos 28 días antes de la aleatorización.

• Enfermedad medible definida como uno o ambos de los siguientes

  • al menos 1 lesión de melanoma que se puede medir con precisión y en serie en al menos 2 dimensiones y para la cual el diámetro más largo es ≥ 10 mm y con un diámetro perpendicular ≥ 5 mm medido por tomografía computarizada (TC) con contraste o espiral para visceral o enfermedad de los ganglios/tejidos blandos. Los ganglios linfáticos deben medir > 15 mm en su eje corto para que se consideren medibles mediante tomografía computarizada.
  • al menos 1 lesión de melanoma cutáneo o subcutáneo superficial que pueda medirse con precisión y en serie en al menos 2 dimensiones y cuyo eje corto sea ≥ 5 mm medido con calibradores

• Enfermedad inyectable (es decir, adecuada para inyección directa o mediante el uso de guía por ultrasonido [US]) definida como sigue:

  • al menos 1 lesión inyectable de melanoma cutáneo, subcutáneo o ganglionar ≥ 5 mm de diámetro más largo
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Funciones hematológicas, hepáticas, renales y de coagulación adecuadas

Criterio de exclusión:

• Melanoma uveal o mucoso primario
• Antecedentes o evidencia de melanoma asociado con estados de inmunodeficiencia (p. ej., inmunodeficiencia hereditaria, trasplante de órganos o leucemia)
• Fase 1b: Historia o evidencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC)
• Fase 2: metástasis de melanoma cerebral clínicamente activas. Se pueden inscribir sujetos con hasta 3 metástasis cerebrales y un estado funcional neurológico de 0, siempre que todas las lesiones hayan sido tratadas adecuadamente con radioterapia estereotáctica, craneotomía o terapia con bisturí de rayos gamma, sin evidencia de progresión y que no hayan requerido esteroides. durante al menos 2 meses antes de la inscripción.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (como neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, inmunosupresores). medicamentos o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 meses antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes mellitus) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antecedentes o plan de esplenectomía o irradiación esplénica
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de la infección por el virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) (p. ej., queratitis herpética o encefalitis).
• Requiere tratamiento sistémico (intravenoso u oral) intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente
• Enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Infección aguda o crónica conocida por hepatitis B o hepatitis C
• Fase 1b: talimogén laherparepvec previo, ipilimumab, otros inhibidores de CTLA-4, inhibidores de PD-1 o vacuna tumoral
• Fase 2: talimogén laherparepvec previo, otras terapias con virus oncolíticos o vacunas contra tumores
• Actualmente recibe o hace menos de 28 días desde que finalizó el tratamiento anticanceroso sistémico para el melanoma en estadio IIIB a IV no resecado