Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Вакцина in situ против лимфомы низкой степени злокачественности: комбинация внутриопухолевого введения Flt3L и поли-ICLC с низкодозовой лучевой терапией

21 сентября 2022 г. обновлено: Joshua Brody

Исследование фазы I/II внутриопухолевой инъекции rhuFlt3L/CDX-301 и Poly-ICLC в сочетании с низкодозной лучевой терапией при В-клеточных лимфомах низкой степени злокачественности

Наши недавние испытания, сочетающие локальную лучевую терапию с внутриопухолевым введением агонистов TLR, называемые «вакцинацией in situ», для пациентов с лимфомой низкой степени злокачественности продемонстрировали безопасность, индукцию противоопухолевых Т-клеточных ответов CD8 и частичные и полные ремиссии пациентов без -облученные очаги заболевания с полными ремиссиями продолжительностью от месяцев до более трех лет.

Эта итерация подхода к вакцине in situ основана на нашей предыдущей работе и должна повысить ее эффективность путем добавления Flt3L и замены агониста толл-подобных рецепторов (TLR) на поли-ICLC — оптимальный агонист TLR для типа дендритных клеток. (DC) завербован Flt3L. Таким образом, вакцина состоит из 3 фаз:

  1. внутриопухолевое введение Flt3L рекрутирует DC в опухоль
  2. низкодозная лучевая терапия для высвобождения опухолевых антигенов
  3. внутриопухолевое введение поли-ICLC активирует DC, нагруженные опухолевым антигеном

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Лимфомы занимают 5-е место среди наиболее распространенных видов рака в США, и ежегодно в США диагностируется около 80 000 новых случаев заболевания. В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности являются наиболее распространенным подтипом среди них и считаются неизлечимыми стандартными методами лечения. Химиотерапия и терапия моноклональными антителами вызывают временные ремиссии, хотя заболевание обычно рецидивирует, становится все более устойчивым к терапии и, в конечном счете, устойчивым к терапии. Стандартная терапия продлевает выживаемость, хотя не существует стандарта лечения в отношении того, когда начинать терапию (по сравнению с наблюдением) или оптимальной последовательности различных терапий. Необходимы новые методы лечения с отличными механизмами и с лучшими профилями переносимости. Иммунотерапия имеет давний прецедент способности излечивать лимфомы низкой степени злокачественности с помощью аллогенного трансплантата, излечивающего часть химиорезистентных пациентов, хотя болезненность этой процедуры снижает ее более широкое использование.

Ранее мы завершили четыре испытания, сочетающих местную лучевую терапию (стандарт лечения этих заболеваний) с внутриопухолевым введением агонистов TLR — подход, который мы называем «вакцинация in situ» для пациентов с ранее нелеченными или рецидивирующими/рефрактерными лимфомами низкой степени злокачественности. Мы продемонстрировали безопасность, индукцию противоопухолевого ответа Т-клеток CD8 и частичные и полные ремиссии необлученных очагов заболевания у пациентов. ответы в первой группе, предположительно, из-за иммуносупрессивных эффектов предшествующего лечения во второй группе. Вакцина in situ основана на доклинических данных, показывающих, что этот подход превосходит системную доставку агонистов TLR3, и наши клинические результаты воспроизводят этот вывод; Вакцинация in situ дает более высокие показатели ответа по сравнению с испытаниями терапии лимфомы системными агонистами TLR.4

Эта итерация подхода к вакцине in situ основывается на нашей предыдущей работе таким образом, чтобы повысить ее эффективность, путем внесения двух изменений в предыдущий подход:

  1. внутриопухолевое введение rhuFlt3L/CDX-301 для привлечения дендритных клеток к месту опухоли
  2. внутриопухолевое введение поли-ICLC. Flt3L безопасно вводили пациентам с лимфомой5, и в доклинических исследованиях было показано, что он вызывает лейкоцитарную инфильтрацию опухоли и регрессию лимфомных опухолей.6, 7 В общей сложности 36 здоровых добровольцев и 294 больных раком прошли лечение, включая только исследования, спонсируемые промышленностью, с предшествующим составом этого агента (AMG 949) с отличной переносимостью, и 30 здоровых добровольцев недавно лечили текущим составом (CDX-301). опять же с отличной переносимостью.

Поли-ICLC безопасно вводили пациентам с лимфомой8, и в доклинических исследованиях было показано, что он вызывает цитолитическую активность естественных киллеров (NK) и регрессию лимфомных опухолей.9-11 Более 600 здоровых добровольцев и больных раком в 17 испытаниях лечили дозами поли-ICLC, сравнимыми с использованными здесь, с отличной переносимостью.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

21

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Подтвержденная биопсией В-клеточная лимфома низкой степени злокачественности или кожная Т-клеточная лимфома; в частности, фолликулярная степень 1, 2 или 3А, маргинальная зона или малая лимфоцитарная лимфома, или грибовидный микоз любой начальной стадии. Пациенты в когорте А должны иметь рецидив/резистентность после хотя бы одной предшествующей системной терапии, а пациенты в когорте В не должны иметь предшествующей системной терапии.
  • У пациентов должен быть хотя бы один очаг заболевания, доступный для внутриопухолевых инъекций чрескожно (например, паховой, подмышечной, шейной или подкожной).
  • Образцы опухоли должны быть доступны для иммунологических исследований либо из предыдущей биопсии, либо из новой биопсии, полученной до начала 1-го дня исследования.
  • Пациенты должны иметь измеримое заболевание, отличное от места инъекции или места биопсии, то есть более 1,5 см в двух измерениях на стандартной компьютерной томографии.
  • Статус производительности ECOG 1 или выше (соответствует функциональному статусу Карновского (KPS) ≥ 70)
  • Пациенты должны быть старше 18 лет.
  • Адекватная функция костного мозга: лейкоциты ≥ 2000/мкл; количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3; ANC ≥ 1000/мкл.
  • Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл.
  • Адекватная функция печени: билирубин ≤ 1,5 мг/дл; SGOT/SGPT <3 x верхний предел нормы

  • Требуемые периоды вымывания для предшествующей терапии (для когорты B):

    1. Местная терапия: 2 недели
    2. Химиотерапия: 4 недели
    3. Лучевая терапия: 4 недели
    4. Другая экспериментальная терапия: 4 недели
    5. Ритуксимаб: 12 недель
  • Пациенты с репродуктивным потенциалом и их партнеры должны дать согласие на использование эффективной (надежность > 90%) формы контрацепции во время исследования и в течение 4 недель после последнего приема исследуемого препарата.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест мочи на беременность.
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 4 месяцев.
  • Умеет соблюдать график лечения.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

  • Ранее существовавшие аутоиммунные или антитело-опосредованные заболевания, в том числе системная красная волчанка, красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, аутоиммунная тромбоцитопения, увеит в анамнезе. Пациенты с контролируемым заболеванием щитовидной железы или наличием аутоантител без клинического аутоиммунного заболевания допускаются к исследованию.
  • Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Пациенты с активной инфекцией.
  • Известные метастазы в ЦНС.
  • Предыдущее злокачественное новообразование (активное в течение 5 лет после скрининга), за исключением базально-клеточного или полностью иссеченного неинвазивного плоскоклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака шейки матки in situ.
  • Аллергические реакции в анамнезе на соединения, сходные по составу с CDX-301 или поли-ICLC.
  • Современная антикоагулянтная терапия. (Допускается АСК ≤ 325 мг в сутки.).
  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (т. застойная сердечная недостаточность 3 класса по NYHA; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; коронарная ангиопластика в течение последних 6 месяцев; неконтролируемая предсердная или желудочковая аритмия).
  • Беременные или кормящие.
  • Любой другой медицинский анамнез, включая лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут помешать их участию в исследовании или интерпретировать результаты.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: rhuFlt3L/CDX-301
внутриопухолевые инъекции в 1-5 и 8-11 дни. внутриопухолевая инъекция Poly-ICLC еженедельно, недели 2-8
Лекарство: rhuFlt3L/CDX-301

rhuFlt3L/CDX-301 представляет собой укороченный растворимый рекомбинантный лиганд fms-подобной тирозинкиназы-3 человека (Flt3L), экспрессируемый в клетке яичника китайского хомячка.

RhuFlt3L/CDX-301 представляет собой стерильный раствор, предназначенный для однократного парентерального введения. Каждый флакон содержит 2,5 мг/мл rhuFlt3L/CDX-301 в 1 мл забуференного раствора, состоящего из фосфата натрия и хлорида натрия, с рН 7.

Лекарство: Поли-ICLC
Poly-ICLC поставляется компанией Oncovir в однодозовых флаконах, содержащих 1 мл опалесцирующей белой суспензии с концентрацией 2 мг/мл. Каждый миллилитр поли-ICLC для инъекций содержит 2 мг/мл поли-IC, 1,5 мг/мл поли-L-лизина и 5 мг/мл карбоксиметилцеллюлозы натрия в 0,9% растворе хлорида натрия и доведенном до pH 7,6-7,8. с гидроксидом натрия.
Другие имена:
  • Хилтонол

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость отклика
Временное ограничение: неделя 12
Общая объективная частота ответов во время наилучшего ответа, как определено Международными критериями гармонизации (Чесона).
неделя 12

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
профиль безопасности
Временное ограничение: 1 неделя
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
1 неделя
профиль безопасности
Временное ограничение: неделя 2
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
неделя 2
профиль безопасности
Временное ограничение: неделя 4
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
неделя 4
профиль безопасности
Временное ограничение: неделя 6
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
неделя 6
профиль безопасности
Временное ограничение: неделя 8
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
неделя 8
профиль безопасности
Временное ограничение: неделя 12
Сообщения пациентов и клинические наблюдения за нежелательными явлениями, включая изменения в физикальном обследовании, гематологии периферической крови и биохимии сыворотки.
неделя 12
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: исходный уровень
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
исходный уровень
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: неделя 2
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
неделя 2
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: неделя 4
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
неделя 4
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: неделя 6
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
неделя 6
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: неделя 8
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
неделя 8
опухолеспецифический иммунный ответ
Временное ограничение: неделя 12
Индукция системного (в периферической крови) опухолеспецифического иммунного ответа до и после лечения.
неделя 12

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Joshua Brody

Соавторы

Celldex Therapeutics

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

3 января 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

20 ноября 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

20 ноября 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

30 октября 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 октября 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

6 ноября 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

22 сентября 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 сентября 2022 г.

Последняя проверка

1 сентября 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • GCO 13-1347

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования В-клеточная лимфома низкой степени злокачественности

  • Medical College of Wisconsin
    University of Wisconsin, Madison; Amgen
    Рекрутинг
    Блинатумомаб после TCR Alpha Beta/CD19-истощенной HCT
    В-клеточный острый лимфобластный лейкоз | B-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей | B-Cell ВСЕ, Детство
    Соединенные Штаты

Клинические исследования rhuFlt3L/CDX-301

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Turkmenistan

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться