In situ-vaccine mod lavgradigt lymfom: Kombination af intratumoral Flt3L og poly-ICLC med lavdosis strålebehandling

Lymfomer udgør den 5. mest almindelige kræftsygdom i USA med cirka 80.000 nye tilfælde diagnosticeret i USA hvert år. Lavgradige B-celle lymfomer er den mest udbredte undertype blandt disse og anses for uhelbredelige med standardbehandlinger. Kemoterapi og monoklonalt antistofterapi inducerer midlertidige remissioner, selvom sygdommen generelt kommer igen, bliver gradvist mere resistent over for terapi og i sidste ende terapi-resistent. Standardterapier forlænger overlevelsen, selvom der ikke er nogen standard for omhu med hensyn til, hvornår terapi skal påbegyndes (versus observation) eller den optimale sekvens af forskellige terapier. Der er behov for nye terapier med forskellige mekanismer og med større tolerabilitetsprofiler. Immunterapi har en lang præcedens for at være i stand til at helbrede lavgradige lymfomer, hvor allogen transplantation er helbredende hos en del af kemo-refraktære patienter, selvom morbiditeten af ​​denne procedure reducerer dens bredere udnyttelse.

Tidligere gennemførte vi fire forsøg, der kombinerede lokal strålebehandling (en standard for behandling af disse sygdomme) med intratumoral administration af TLR-agonister - en tilgang, vi omtaler som 'in situ-vaccination' for patienter med tidligere ubehandlet eller recidiverende/refraktært lavgradigt lymfom. Vi påviste sikkerhed, induktion af anti-tumor CD8 T-celle respons og delvis og fuldstændig remission af patienters ikke-bestrålede sygdomssteder.1, 2 De seneste forsøg sammenlignede tidligere ubehandlede versus recidiverende/refraktære patienter, der modtog den samme behandling og observerede overlegne. reaktioner i den førstnævnte gruppe, formentlig på grund af immunsuppressive virkninger af tidligere behandlinger i den sidstnævnte gruppe. In situ-vaccinen er baseret på prækliniske data, der viser, at denne tilgang er overlegen i forhold til systemisk TLR-agonistlevering3, og vores kliniske resultater gengiver dette fund; in situ-vaccination giver overlegne responsrater sammenlignet med forsøg med systemisk TLR-agonistbehandling for lymfom.4

Denne gentagelse af in situ-vaccinetilgangen bygger på vores tidligere arbejde på måder, der skulle forbedre dens effektivitet, ved at foretage to ændringer af den tidligere tilgang:

1. intratumoral administration af rhuFlt3L/CDX-301 for at rekruttere dendritiske celler til tumorstedet
2. intratumoral administration af poly-ICLC. Flt3L er blevet givet sikkert til patienter med lymfom5, og det har - præ-klinisk - vist sig at inducere tumorleukocytinfiltration og regression af lymfomtumorer.6, 7 I alt 36 raske frivillige og 294 cancerpatienter blev behandlet, inklusive kun industrisponsorerede undersøgelser med den tidligere formulering af dette middel (AMG 949) med fremragende tolerabilitet, og 30 raske frivillige blev for nylig behandlet med den nuværende formulering (CDX-301), igen med fremragende tolerance.

Poly-ICLC er blevet administreret sikkert til patienter med lymfom8, og det har - præ-klinisk - vist sig at inducere cytolytisk aktivitet af naturlige dræberceller (NK) og regression af lymfomtumorer.9-11 Over 600 raske frivillige og kræftpatienter i 17 forsøg er blevet behandlet med sammenlignelige doser af poly-ICLC som den, der anvendes her, med fremragende tolerabilitet.