Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

In situ-vaccin för låggradigt lymfom: kombination av intratumoral Flt3L och poly-ICLC med lågdosstrålbehandling

21 september 2022 uppdaterad av: Joshua Brody

En fas I/II-studie av intratumoral injektion av rhuFlt3L/CDX-301 och poly-ICLC i kombination med lågdosstrålbehandling vid låggradiga B-cellslymfom

Våra senaste försök som kombinerar lokal strålbehandling med intratumoral administrering av TLR-agonister - kallade "in situ-vaccination" - för patienter med låggradigt lymfom visade säkerhet, induktion av anti-tumör CD8 T-cellsvar och partiell och fullständig remission av patienters icke -bestrålade sjukdomsområden med fullständig remission som varar från månader till mer än tre år.

Denna iteration av in situ-vaccinmetoden bygger på vårt tidigare arbete på sätt som borde förbättra dess effektivitet, genom att lägga till Flt3L och ändra agonisten för toll-like receptors (TLR) till poly-ICLC - en optimal TLR-agonist för typen av dendritiska celler (DC) rekryterad av Flt3L. Vaccinet är alltså i 3 faser:

  1. intratumoral Flt3L administrering rekryterar DC till tumören
  2. lågdos strålbehandling för att frigöra tumörantigener
  3. intratumoral poly-ICLC administrering aktiverar tumör-antigen laddad DC

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Lymfom utgör den 5:e vanligaste cancerformen i USA med cirka 80 000 nya fall diagnostiserade i USA varje år. Låggradiga B-cellslymfom är den vanligaste subtypen bland dessa och anses obotliga med standardterapier. Kemoterapi och monoklonal antikroppsterapi inducerar temporära remissioner, även om sjukdomen i allmänhet återkommer, blir progressivt mer resistent mot terapi och slutligen terapiresistent. Standardterapier förlänger överlevnaden, även om det inte finns någon standard för omsorg om när man ska initiera terapi (mot observation) eller den optimala sekvensen av olika terapier. Nya terapier behövs med distinkta mekanismer och med större tolerabilitetsprofiler. Immunterapi har ett långt prejudikat för att kunna bota låggradiga lymfom med allogen transplantation som botande hos en del av kemo-refraktära patienter, även om sjukligheten av denna procedur minskar dess bredare användning.

Tidigare har vi genomfört fyra studier som kombinerar lokal strålbehandling (en standard för vård för dessa sjukdomar) med intratumoral administrering av TLR-agonister – ett tillvägagångssätt som vi kallar "in situ-vaccination" för patienter med tidigare obehandlade eller recidiverande/refraktärt låggradigt lymfom. Vi visade säkerhet, induktion av anti-tumör CD8 T-cellsvar och partiell och fullständig remission av patienters icke-bestrålade sjukdomsställen.1, 2 De senaste studierna jämförde tidigare obehandlade kontra återfallande/refraktära patienter som fick samma terapi och observerades överlägsna. svar i den förra gruppen, förmodligen på grund av immunsuppressiva effekter av tidigare behandlingar i den senare gruppen. In situ-vaccinet bygger på prekliniska data som visar att detta tillvägagångssätt är överlägset systemisk TLR-agonisttillförsel3 och våra kliniska resultat återger detta fynd; in situ-vaccination ger överlägsna svarsfrekvenser jämfört med försök med systemisk TLR-agonistterapi för lymfom.4

Denna iteration av in situ-vaccinmetoden bygger på vårt tidigare arbete på ett sätt som borde förbättra dess effektivitet, genom att göra två ändringar av den tidigare metoden:

  1. intratumoral administrering av rhuFlt3L/CDX-301 för att rekrytera dendritiska celler till tumörstället
  2. intratumoral administrering av poly-ICLC. Flt3L har administrerats säkert till patienter med lymfom5 och -prekliniskt- har visats inducera tumörleukocytinfiltration och regression av lymfomtumörer.6, 7 Totalt 36 friska frivilliga och 294 cancerpatienter behandlades, inklusive endast industrisponsrade studier med den tidigare formuleringen av detta medel (AMG 949) med utmärkt tolerabilitet och 30 friska frivilliga behandlades nyligen med den nuvarande formuleringen (CDX-301), återigen med utmärkt tolerabilitet.

Poly-ICLC har administrerats säkert till patienter med lymfom8 och -pre-kliniskt- har visats inducera cytolytisk aktivitet i naturliga mördarceller (NK) och regression av lymfomtumörer.9-11 Över 600 friska frivilliga och cancerpatienter i 17 studier har behandlats med jämförbara doser av poly-ICLC som den som används här med utmärkt tolerabilitet.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

21

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Biopsibekräftat låggradigt B-cellslymfom eller kutant T-cellslymfom; specifikt follikulär grad 1, 2 eller 3A, marginalzon eller litet lymfocytiskt lymfom, eller mycosis fungoides av något initialt stadium. Patienter i kohort A måste ha återfall/refraktära efter minst en tidigare systemisk behandling och patienter i kohort B måste inte ha haft någon tidigare systemisk behandling.
  • Patienter måste ha minst ett sjukdomsställe som är tillgängligt för intratumoral injektion perkutant (t. inguinal, axillär, cervikal eller subkutan).
  • Tumörprover måste finnas tillgängliga för immunologiska studier, antingen från en tidigare biopsi eller en ny biopsi som erhållits före start Dag 1 av studien.
  • Patienter måste ha en annan mätbar sjukdom än injektionsstället eller biopsistället, dvs. större än 1,5 cm tvådimensionellt på standarddatortomografi.
  • ECOG Performance Status på 1 eller bättre (motsvarar Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70)
  • Patienter måste vara 18 år eller äldre.
  • Tillräcklig benmärgsfunktion: WBC ≥ 2 000/μL; trombocytantal ≥ 75 000/mm3; ANC ≥ 1000/μL.
  • Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL.
  • Adekvat leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 mg/dL; SGOT/SGPT < 3 x övre normalgräns

  • Nödvändiga tvättperioder för tidigare behandling (för kohort B):

    1. Topikal terapi: 2 veckor
    2. Kemoterapi: 4 veckor
    3. Strålbehandling: 4 veckor
    4. Annan utredningsbehandling: 4 veckor
    5. Rituximab: 12 veckor
  • Patienter med reproduktionspotential och deras partner måste gå med på att använda en effektiv (>90 % tillförlitlighet) form av preventivmedel under studien och under 4 veckor efter den senaste studieläkemedlets administrering.
  • Kvinnor i reproduktionspotential måste ha negativt uringraviditetstest.
  • Förväntad livslängd över 4 månader.
  • Kan följa behandlingsschemat.
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

  • Redan existerande autoimmun eller antikroppsmedierad sjukdom inklusive: systemisk lupus, erythematosus, reumatoid artrit, multipel skleros, Sjögrens syndrom, autoimmun trombocytopeni, historia av uveit. Patienter med kontrollerad sköldkörtelsjukdom eller närvaro av autoantikroppar utan klinisk autoimmun sjukdom tillåts att studera.
  • Känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
  • Patienter med aktiv infektion.
  • Kända CNS-metastaser.
  • Tidigare malignitet (aktiv inom 5 år efter screening) förutom basalcellscancer eller fullständigt exciderad icke-invasiv skivepitelcancer i huden, eller in situ skivepitelcancer i livmoderhalsen.
  • Historik med allergiska reaktioner mot föreningar med liknande sammansättning som antingen CDX-301 eller poly-ICLC.
  • Aktuell antikoagulantbehandling. (ASA ≤ 325 mg per dag är tillåtet.).
  • Betydande hjärt-kärlsjukdom (dvs. NYHA klass 3 kongestiv hjärtsvikt; hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; instabil angina; koronar angioplastik med de senaste 6 månaderna; okontrollerade atriella eller ventrikulära hjärtarytmier).
  • Gravid eller ammande.
  • All annan medicinsk historia, inklusive laboratorieavvikelser, som utredaren bedömer sannolikt störa deras deltagande i studien eller stör tolkningen av resultaten.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: rhuFlt3L/CDX-301
intratumorala injektioner dag 1-5 och 8-11. och poly-ICLC intratumoral injektion varje vecka, vecka 2-8
Läkemedel: rhuFlt3L/CDX-301

rhuFlt3L/CDX-301 är en trunkerad, löslig, rekombinant human fms-liknande tyrosinkinas-3-ligand (Flt3L), uttryckt i en äggstockscell från kinesisk hamster.

RhuFlt3L/CDX-301 är formulerad som en steril lösning avsedd för parenteral engångsadministration. Varje injektionsflaska innehåller 2,5 mg/ml rhuFlt3L/CDX-301 i en 1 ml buffrad lösning bestående av natriumfosfat och natriumklorid, med ett pH på 7.

Läkemedel: Poly-ICLC
Poly-ICLC tillhandahålls av Oncovir i endosflaskor innehållande 1 ml 2 mg/ml opaliserande vit suspension. Varje milliliter Poly-ICLC för injektion innehåller 2 mg/ml poly-IC, 1,5 mg/ml poly-L-lysin och 5 mg/ml natriumkarboximetylcellulosa i 0,9 % natriumkloridlösning och justerad till pH 7,6-7,8 med natriumhydroxid.
Andra namn:
  • Hiltonol

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
svarsfrekvens
Tidsram: vecka 12
Övergripande objektiv svarsfrekvens vid tidpunkten för bästa svar enligt definitionen av internationella harmoniseringskriterier (Cheson).
vecka 12

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 1
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 1
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 2
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 2
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 4
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 4
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 6
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 6
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 8
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 8
säkerhetsprofil
Tidsram: vecka 12
Patientrapporterad och klinisk observation av biverkningar, inklusive förändringar i fysisk undersökning, perifer blodhematologi och serumkemi
vecka 12
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: baslinje
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
baslinje
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: vecka 2
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
vecka 2
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: vecka 4
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
vecka 4
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: vecka 6
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
vecka 6
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: vecka 8
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
vecka 8
tumörspecifikt immunsvar
Tidsram: vecka 12
Induktion av systemiskt (perifert blod) tumörspecifikt immunsvar före till efter behandling.
vecka 12

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Joshua Brody

Samarbetspartners

Celldex Therapeutics

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

3 januari 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

20 november 2020

Avslutad studie (Faktisk)

20 november 2020

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

30 oktober 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

30 oktober 2013

Första postat (Uppskatta)

6 november 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

22 september 2022

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

21 september 2022

Senast verifierad

1 september 2022

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • GCO 13-1347

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Låggradigt B-cellslymfom

Kliniska prövningar på rhuFlt3L/CDX-301

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Jamaica

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera