Ибрутиниб и Блинатумомаб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом В

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза/лимфомы с поддающимися измерению лимфобластами костного мозга или подтвержденным биопсией экстрамедуллярным очагом, поддающимся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ; Пациенты с B-ALL с филадельфийской хромосомой (Ph+) должны иметь неэффективное лечение по крайней мере одним ингибитором тирозинкиназы второго поколения; разрешена предварительная алло-HCT
• Нет гематологических параметров для включения; пациенты, зависимые от переливаний, подходят, и количество тромбоцитов должно поддерживаться выше 10 000/мм^3 в течение циклов 1 и 2.
• Билирубин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) (за исключением случаев, когда повышение билирубина связано с синдромом Жильбера или В-ОЛЛ или непеченочного происхождения)
• Сывороточная аспартатаминотрансфераза (аспартатаминотрансфераза [АСТ]) или аланинтрансаминаза (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) меньше или равна 3 x ВГН (за исключением случаев, связанных с В-ОЛЛ)
• Расчетный клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин (Cockcroft-Gault) или креатинин сыворотки меньше или равен 2 x ULN
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) = < 1,5 х ВГН (за исключением случаев, связанных с В-ОЛЛ)
• Статус производительности по Карновски (KPS) 60% или выше
• Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола
• Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т.е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение >= 1 года; ИЛИ гистерэктомия в анамнезе; ИЛИ билатеральная перевязка маточных труб в анамнезе; ИЛИ билатеральная овариэктомия в анамнезе); субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата.
• Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать как высокоэффективные методы контроля рождаемости (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], полное воздержание или стерилизованный партнер), так и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и т.д.) в период терапии и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, о которых известно, что они влияют или могут повлиять на активность или фармакокинетику ибрутиниба или блинатумомаба, будет определяться после рассмотрения их случая исследователем.

Критерий исключения:

• Диагностика острого лимфобластного лейкоза Т (T-ALL) или лейкемии/лимфомы Беркитта
• Пациенты с текущими признаками активного лейкоза центральной нервной системы (ЦНС)
• История лечения ибрутинибом или блинатумомабом
• Исследовательская терапия, химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или системная терапия реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) в течение двух недель или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче); стероиды, гидроксимочевина и/или лейкаферез разрешены для контроля количества бластов до первой дозы исследуемого препарата
• Предыдущая алло-HCT менее трех месяцев с момента зачисления
• Любая активная острая РТПХ или хроническая РТПХ выше 1 степени
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ибрутинибу и блинатумомабу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Недавняя подтвержденная посевом инфекция, требующая внутривенного введения противомикробных препаратов, которая была завершена = < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, или любая неконтролируемая активная системная инфекция; лихорадка неизвестного происхождения не является критерием исключения, так как может быть связана с заболеванием
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определенная как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательного явления (CTCAE, версия [v] 4.03), степень = < 2 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции.
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом гепатита В (ВГВ); субъекты с положительным результатом на ядро-антитело гепатита В, поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед зачислением; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; субъекты с ВИЧ должны иметь количество CD4 на уровне или выше установленного нижнего предела нормы и не принимать запрещенные сильные ингибиторы CYP3A.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активное аутоиммунное заболевание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые в мнение исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования; активное в настоящее время клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или острого коронарного синдрома в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением злокачественных новообразований, резецированных хирургическим путем (или леченных другими способами) с лечебной целью, адекватно леченных in situ карциномы молочной железы или шейки матки, базально-клеточного рака кожи или локализованного плоскоклеточного рака кожи; злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение >= 3 лет
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Субъекты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P 450 3A (CYP3A) в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или субъекты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• В настоящее время активная, клинически значимая печеночная недостаточность класса B или C по Чайлд-Пью по классификации Чайлд-Пью
• Кормящая грудью или беременная
• Участие в клинических испытаниях с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, на протяжении всего исследования.
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования или неспособность понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правила конфиденциальности)