Ibrutinib y blinatumomab en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B en recaída o refractario con linfoblastos de médula ósea medibles o sitio extramedular comprobado por biopsia medible mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC; Los pacientes con B-ALL con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) deben haber fracasado en el tratamiento con al menos un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación; se permite allo-HCT previo
• No hay parámetros hematológicos para la inclusión; Los pacientes dependientes de transfusiones son elegibles y los recuentos de plaquetas deben mantenerse por encima de 10 000/mm^3 durante los ciclos 1 y 2
• Bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert, B-ALL o un origen no hepático)
• Aspartato transaminasa sérica (aspartato aminotransferasa [AST]) o alanina transaminasa (alanina aminotransferasa [ALT]) inferior o igual a 3 x ULN (a menos que se deba a B-ALL)
• Aclaramiento de creatinina estimado mayor o igual a 30 ml/min (Cockcroft-Gault) o creatinina sérica menor o igual a 2 x LSN
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) = < 1,5 x ULN (a menos que esté relacionado con B-ALL)
• Estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) estado de rendimiento del 60 % o más
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo
• Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral); las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (por ejemplo, condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (por ejemplo, condones, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de ibrutinib o blinatumomab se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda T (T-ALL) o leucemia/linfoma de Burkitt
• Pacientes con evidencia actual de leucemia activa del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de tratamiento con ibrutinib o blinatumomab
• Terapia de investigación, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia sistémica de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) dentro de dos semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto); se permiten esteroides, hidroxiurea y/o leucaféresis para controlar el recuento de blastos antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Allo-HCT previo menos de tres meses desde el momento de la inscripción
• Cualquier GVHD agudo activo o GVHD crónico superior al grado 1
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ibrutinib y blinatumomab u otros agentes utilizados en este estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección reciente documentada por cultivo que requiere antimicrobianos intravenosos que se completó = < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o cualquier infección sistémica activa no controlada; la fiebre de origen desconocido no es un criterio de exclusión, ya que puede estar relacionada con la enfermedad
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión [v] 4.03), grado =< 2, o a los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; se excluirán los que sean PCR positivos; los sujetos con VIH deben tener un recuento de CD4 igual o superior al límite inferior normal institucional y no tomar inhibidores potentes de CYP3A prohibidos
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, trastorno autoinmune activo o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en la opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner los resultados del estudio en un riesgo indebido; enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, a excepción de neoplasias malignas resecadas quirúrgicamente (o tratadas con otras modalidades) con intención curativa, carcinoma in situ de mama o cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas localizado de piel; malignidad tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante >= 3 años
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P 450 3A (CYP3A) en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente del CYP3A
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa Clase B o C de Child-Pugh según la clasificación de Child Pugh
• amamantando o embarazada
• Participación en ensayos clínicos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo durante la duración de este ensayo
• No está dispuesto o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio o no puede comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF) firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las normas nacionales y locales). normas de privacidad de la materia)