Олапариб и рамуцирумаб в лечении пациентов с метастатическим или местно-рецидивирующим раком желудка или желудочно-пищеводного соединения, которые не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• У пациента должна быть гистологически подтвержденная карцинома желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода (ГЭП) (пациенты с аденокарциномой дистального отдела пищевода подходят, если первичная опухоль поражает ГЭП).
• У пациента есть метастатическое заболевание или локально рецидивирующее нерезектабельное заболевание.
• У пациента должно быть измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• У пациента должно быть прогрессирование заболевания во время или в течение 4 месяцев после последней дозы химиотерапии по поводу метастатического заболевания, во время или в течение 6 месяцев после последней дозы адъювантной химиотерапии или непереносимость предыдущей химиотерапии.
• У пациента должно быть прогрессирование заболевания или непереносимость, как указано выше, после лечения 1 или более предшествующими химиотерапевтическими препаратами.
• Все предыдущие виды лечения приемлемы, если они не содержат бевацизумаб, рамуцирумаб или ингибиторы PARP.
• Повышение онкомаркеров без рентгенологических признаков прогрессирования заболевания не является удовлетворительным для прогрессирования на предшествующем лечении.
• Возраст пациента >= 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента >= 16 недель
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 (по Карновскому >= 60%)
• Гемоглобин >= 10 г/дл без переливаний крови (эритроцитарной массы и переливаний тромбоцитов) за последние 28 дней (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Лейкоциты (WBC) > 3 x 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5·10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 X 10^9/л (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Отсутствие признаков миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга при наличии клинических показаний (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансферазы (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленная ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть = < 5 x ВГН (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата)
• Расчетный клиренс креатинина сыворотки >= 60 мл/мин/1,73 m^2 (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Протеинурия с белком в моче = < 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи, или 24-часовой сбор мочи на белок < 1000 мг белка за 24 часа (в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Параметры коагуляции (международное нормализованное отношение [МНО], активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) = < 1,25 x установленные пределы, за исключением случаев, когда подтвержден прием волчаночного антикоагулянта или пациент принимает варфарин; пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу не менее 14 дней; если пациент получает варфарин, у пациента должно быть МНО = < 3,0 без каких-либо признаков активного кровотечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или патологического состояния, связанного с высоким риском кровотечения (вовлечение опухоли в крупные кровеносные сосуды или варикозное расширение вен). (в течение 28 дней до назначения исследуемого препарата)

• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день; постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
  • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Влияние олапариба и рамуцирумаба на развивающийся плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции, включая гормональную, барьерную или воздержание; контрацепция должна быть начата до зачисления в исследование; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; как мужчины, так и женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема олапариба и рамуцирумаба; пациенты мужского пола и их партнеры, сексуально активные и способные к деторождению, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов). для предотвращения беременности у партнера
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациент должен быть готов пройти биопсию до лечения, биопсия во время лечения на 16-й неделе не является обязательной, если, по мнению исследователя, это безопасно.

• Для включения в необязательные поисковые генетические исследования и исследования биомаркеров пациенты должны соответствовать следующим критериям:

  • Предоставление информированного согласия на генетическое исследование

  • Предоставление информированного согласия на исследование биомаркеров

    • Если пациент отказывается от участия в необязательном предварительном генетическом исследовании или необязательном исследовании биомаркеров, к пациенту не применяется штраф или потеря выгоды; пациент не будет исключен из других частей исследования
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты внутрь и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию олапариба.
• Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) < 140 мм рт. ст. (систолическое) и < 90 мм рт. ст. (диастолическое), измеренное в условиях клиники медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования; пациентам с артериальной гипертензией можно назначить не более 3 антигипертензивных препаратов; кардиолог или специалист по кровяному давлению должен обследовать пациентов, принимающих 3 антигипертензивных препарата в течение 4 недель после регистрации.

• Пациенты со следующими факторами риска считаются подверженными повышенному риску сердечной токсичности и должны иметь документально подтвержденную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по эхокардиограмме, превышающую нижний предел нормы учреждения (или 55%, если порог для нормы не указан иным образом в учреждении). руководящие принципы), полученные в течение 3 месяцев

  • Предварительное лечение антрациклинами
  • Предшествующее лечение трастузумабом
  • Классификация ИИ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) под контролем лечения
  • Предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая ЛТ сердца
  • История инфаркта миокарда в течение 12 месяцев (исключаются пациенты с историей инфаркта миокарда в течение 6 месяцев)

Критерий исключения:

• Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и потому, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений; сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется; пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения; пациенты со сдавлением спинного мозга также исключаются, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > Общей терминологии критериев нежелательных явлений [CTCAE] степени 1 или на исходном уровне, за исключением алопеции)
• Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Пациент перенес любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до рандомизации.
• У пациента были какие-либо артериальные тромботические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• У пациента имеется текущая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, симптоматическая или плохо контролируемая сердечная аритмия, неконтролируемое тромботическое или геморрагическое расстройство или любое другое серьезное неконтролируемое заболевание, по мнению исследователя.
• У пациента есть текущее или активное психическое заболевание или социальная ситуация, которая ограничивает соблюдение требований исследования.

• Клинически значимое заболевание периферических сосудов или сосудистое заболевание (аневризма брюшной аорты > 5 см) или расслоение аорты; если известно наличие в анамнезе аневризмы брюшной аорты >= 4 см в диаметре, должны быть соблюдены все следующие условия

  • УЗИ в течение последних 6 месяцев, необходимое для документального подтверждения того, что она =< 5 см.
  • Пациент должен быть бессимптомным из-за аневризмы
  • Артериальное давление должно хорошо контролироваться, как определено в этом протоколе.
• У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая гипертензия, несмотря на стандартное медикаментозное лечение, как определено в этом протоколе.
• Классификация NYHA III или IV
• Электрокардиограмма (ЭКГ) в покое с корригированным интервалом QT (QTC) >= 470 мс, обнаруженным в 2 или более временных точках в течение 2-часового периода, или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT; если ЭКГ демонстрирует QTC >= 470 мс, пациент будет иметь право только в том случае, если повторная ЭКГ демонстрирует QTC = < 470 мс
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе в течение 3 лет
• Серьезная операция в течение 28 дней после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Открытая биопсия, незаживающая рана, язва или значительное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала лечения (допускается чрескожная, эндобронхиальная и эндоскопическая биопсия)
• Пациент получил химиотерапию, лучевую терапию (за исключением паллиативных целей), иммунотерапию или таргетную терапию рака желудка в течение 3 недель исследуемого лечения.
• Пациент получал какую-либо исследуемую терапию в течение 4 недель после регистрации.
• Пациент ранее получал терапию бевацизумабом, рамуцирумабом или любым ингибитором PARP, включая олапариб.
• У пациентов не должно быть признаков коагулопатии или геморрагического диатеза; разрешена терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях; клинические показания к терапевтической антикоагулянтной терапии должны быть четко задокументированы до включения в исследование и должны быть обсуждены с главным исследователем (ИП); из-за риска серьезных кровотечений при приеме рамуцирумаба, пациенты, принимающие более или равное 2 антитромботическим препаратам, включая, помимо прочего, антиагреганты (нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП]/аспирин, клопидогрел), гепарин, низкомолекулярные весовой гепарин, варфарин и прямой ингибитор тромбина исключаются
• Пациенту предстоит факультативная или запланированная серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом и рамуцирумабом.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к комбинации/препарату сравнения
• Беременные или кормящие грудью женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и рамуцирумаб могут оказывать тератогенное или абортивное действие.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом, сюда входят пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из-за потенциального взаимодействия с антиретровирусной терапией и рамуцирумабом и/или олапарибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Пациенты с известным анамнезом гепатита В (определяемого как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяемого как обнаруживаемый вирус гепатита С [HCV] с рибонуклеиновой кислотой [РНК]); Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Пациент имеет известную и активную алкогольную или наркотическую зависимость
• У пациента имеется сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от пролеченного немеланомного рака кожи или новообразования in situ; пациент со злокачественными новообразованиями в анамнезе имеет право на участие, при условии, что он не болел в течение >= 5 лет.
• Пациенты могут не иметь признаков миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга, если есть клинические показания.
• У пациентов может не быть предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови (dUCBT).
• Пациенты могут не иметь текущих признаков и/или симптомов непроходимости кишечника в течение 1 месяца до начала приема исследуемых препаратов, за исключением случаев, когда это был временный инцидент (улучшение в течение < 24 часов [ч] при медикаментозном лечении)
• Кровохарканье в анамнезе в течение последнего 1 мес.
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, внутрибрюшного абсцесса или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение последних 3 месяцев
• Зависимость от внутривенной гидратации > 1 дня в неделю в течение периода скрининга
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, не допускаются; требуемый период вымывания перед началом лечения составляет 2 недели для ингибиторов CYP3A, 3 недели для индукторов CYP3A и 5 недель для энзалутамида; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии
• Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов)
• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Текущее использование натуральных растительных продуктов или других дополнительных альтернативных лекарств; если они использовались ранее, пациенты должны иметь вымывание в течение как минимум 1 недели и должны прекратить их использование на время участия в этом исследовании.