L'olaparib et le ramucirumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne métastatique ou localement récurrent qui ne peut pas être retiré par chirurgie

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir un carcinome gastrique histologiquement confirmé, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) (les patients atteints d'un adénocarcinome de l'œsophage distal sont éligibles si la tumeur primitive implique la GEJ)
• Le patient a une maladie métastatique ou une maladie localement récurrente et non résécable
• Le patient doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Le patient doit avoir connu une progression de la maladie pendant ou dans les 4 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour la maladie métastatique, pendant ou dans les 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie adjuvante, ou avoir été intolérant à une chimiothérapie antérieure
• Le patient doit avoir connu une progression de la maladie ou une intolérance comme indiqué ci-dessus après un traitement avec 1 ou plusieurs chimiothérapies antérieures
• Tous les traitements antérieurs sont acceptables tant qu'ils ne contiennent pas de bevacizumab, de ramucirumab ou d'inhibiteurs de PARP
• L'élévation des marqueurs tumoraux sans preuve radiographique de progression de la maladie n'est pas satisfaisante pour la progression du traitement précédent
• Le patient a >= 18 ans
• Le patient a une espérance de vie >= 16 semaines
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hémoglobine > 10 g/dL sans transfusion sanguine (concentrés de globules rouges et transfusions de plaquettes) au cours des 28 derniers jours (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Globules blancs (WBC) > 3 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire >= 100 X 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aucune caractéristique évocatrice d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique ou la biopsie de la moelle osseuse, si cliniquement indiqué (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférases (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Clairance calculée de la créatinine sérique >= 60 ml/min/1,73 m^2 (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Protéinurie avec protéines urinaires = < 1+ sur bandelette réactive ou analyse d'urine de routine, ou prélèvement d'urine sur 24 heures pour les protéines < 1 000 mg de protéines en 24 heures (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Paramètres de coagulation (rapport international normalisé [INR], temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) =< 1,25 x limites institutionnelles, sauf si un anticoagulant lupique a été confirmé ou si le patient est sous warfarine ; les patients sous anticoagulation à pleine dose doivent recevoir une dose stable pendant au moins 14 jours ; s'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR = < 3,0 sans aucun signe de saignement actif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou un état pathologique qui comporte un risque élevé de saignement (implication tumorale avec les principaux vaisseaux sanguins ou varices) (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)

• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 ; la post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les effets de l'olaparib et du ramucirumab sur le fœtus en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, y compris hormonale, de barrière ou d'abstinence ; la contraception doit être commencée avant l'inscription à l'étude ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes et les femmes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration d'olaparib et de ramucirumab ; les patients de sexe masculin et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs et en âge de procréer, doivent accepter l'utilisation de deux formes de contraception hautement efficaces en association, tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude pour prévenir la grossesse chez un partenaire
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Le patient doit être prêt à subir une biopsie avant le traitement, une biopsie sous traitement à la semaine 16 est facultative si elle est jugée sûre de l'avis de l'investigateur

• Pour être inclus dans la recherche exploratoire facultative sur la génétique et les biomarqueurs, les patients doivent remplir les critères suivants :

  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche génétique

  • Fourniture d'un consentement éclairé pour la recherche de biomarqueurs

    • Si un patient refuse de participer à la recherche génétique exploratoire facultative ou à la recherche facultative de biomarqueurs, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le patient ; le patient ne sera pas exclu des autres parties de l'étude
• Les patients doivent être capables de tolérer les médicaments oraux par voie orale et ne pas avoir de maladie gastro-intestinale qui empêcherait l'absorption de l'olaparib
• Pression artérielle (TA) contrôlée de manière adéquate < 140 mmHg (systolique) et < 90 mmHg (diastolique) prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ; les patients hypertendus peuvent être pris en charge avec un maximum de 3 médicaments antihypertenseurs ; un cardiologue ou un spécialiste de la pression artérielle doit évaluer les patients qui prennent 3 médicaments antihypertenseurs dans les 4 semaines suivant l'inscription

• Les patients qui présentent les facteurs de risque suivants sont considérés comme présentant un risque accru de toxicité cardiaque et doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée par échocardiogramme supérieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (ou 55 % si le seuil de la normale n'est pas autrement spécifié par l'établissement lignes directrices) obtenu dans les 3 mois

  • Traitement antérieur par anthracyclines
  • Traitement antérieur par le trastuzumab
  • Une classification de la New York Heart Association (NYHA) de II contrôlé avec traitement
  • Radiothérapie thoracique centrale antérieure (RT), y compris RT au cœur
  • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois (les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois sont exclus)

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire ; le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement ; les patients présentant une compression de la moelle épinière sont également exclus, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade 1 ou niveau de référence, à l'exception de l'alopécie)
• Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Le patient a présenté un saignement gastro-intestinal de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la randomisation
• Le patient a présenté des événements thrombotiques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Le patient a une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée, un trouble thrombotique ou hémorragique non contrôlé, ou tout autre trouble médical grave non contrôlé de l'avis de l'investigateur
• Le patient a une maladie psychiatrique ou une situation sociale en cours ou active qui limiterait le respect des exigences de l'étude

• Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ou maladie vasculaire (anévrisme de l'aorte abdominale > 5 cm) ou dissection aortique ; si antécédents connus d'anévrisme de l'aorte abdominale avec >= 4 cm de diamètre, toutes les conditions suivantes doivent être remplies

  • Une échographie dans les 6 derniers mois est nécessaire pour documenter qu'il est =< 5 cm
  • Le patient doit être asymptomatique de l'anévrisme
  • La pression artérielle doit être bien contrôlée comme défini dans ce protocole
• Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée malgré la prise en charge médicale standard telle que définie dans ce protocole
• Classement NYHA III ou IV
• Un électrocardiogramme (ECG) au repos avec un QT corrigé (QTC) > 470 msec détecté à 2 points ou plus dans le temps sur une période de 2 heures ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long ; si l'ECG démontre QTC >= 470 msec, le patient ne sera éligible que si un ECG répété démontre QTC =< 470 msec
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 3 ans
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure
• Une biopsie ouverte, une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement (les biopsies percutanées, endobronchiques et endoscopiques sont autorisées)
• Le patient a reçu une chimiothérapie, une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), une immunothérapie ou une thérapie ciblée pour le cancer gastrique dans les 3 semaines suivant le traitement à l'étude
• Le patient a reçu un traitement expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription
• Le patient a déjà reçu un traitement par le bevacizumab, le ramucirumab ou tout autre inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
• Les patients ne doivent présenter aucun signe de coagulopathie ou de diathèse hémorragique ; l'anticoagulation thérapeutique pour les événements thromboemboliques antérieurs est autorisée ; l'indication clinique de l'anticoagulation thérapeutique doit être clairement documentée avant l'inscription et doit être discutée avec l'investigateur principal (IP); en raison du risque d'hémorragie grave avec le ramucirumab, les patients prenant au moins 2 agents antithrombotiques, y compris, mais sans s'y limiter, les agents antiplaquettaires (anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]/aspirine, clopidogrel), héparine, l'héparine de poids, la warfarine et un inhibiteur direct de la thrombine seront exclus
• Le patient a une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib et au ramucirumab
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'association/comparateur
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car l'olaparib et le ramucirumab peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs
• Patients immunodéprimés, cela inclut les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en raison du potentiel d'interaction avec le traitement antirétroviral et le ramucirumab et/ou l'olaparib ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire
• Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme une infection détectable par le virus de l'hépatite C [VHC] à l'acide ribonucléique [ARN]); Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• Le patient a une dépendance connue et active à l'alcool ou aux drogues
• Le patient a une tumeur maligne active concomitante autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes traités ou les néoplasmes in situ ; un patient ayant des antécédents de malignité est éligible, à condition qu'il soit exempt de maladie depuis> = 5 ans
• Les patients peuvent ne pas présenter de caractéristiques évoquant un syndrome myélodysplasique (SMD) ou une leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur un frottis sanguin périphérique ou une biopsie de la moelle osseuse, si cliniquement indiqué
• Les patients peuvent ne pas avoir eu auparavant une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
• Les patients peuvent ne pas présenter de signes et/ou de symptômes actuels d'occlusion intestinale dans le mois précédant le début des médicaments à l'étude, sauf s'il s'agissait d'un incident temporaire (amélioration dans les < 24 heures [h] avec une prise en charge médicale)
• Antécédents d'hémoptysie au cours du dernier mois
• Antécédents de fistule abdominale, d'abcès intra-abdominal ou de perforation gastro-intestinale au cours des 3 derniers mois
• Dépendance à l'hydratation IV > 1 jour par semaine pendant la période de dépistage
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 ne sont pas éligibles ; la période de sevrage requise avant le début du traitement est de 2 semaines pour les inhibiteurs du CYP3A, de 3 semaines pour les inducteurs du CYP3A et de 5 semaines pour l'enzalutamide ; les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont autorisés pour la prise en charge de l'hypertension
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables)
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Inscription antérieure dans la présente étude
• Utilisation actuelle de produits à base d'herbes naturelles ou d'autres médicaments alternatifs complémentaires ; en cas d'utilisation antérieure, les patients doivent avoir au moins 1 semaine de sevrage et doivent cesser de les utiliser pendant leur participation à cette étude