Olaparib és ramucirumab áttétes vagy lokálisan kiújuló gyomor- vagy gasztrooesophagealis csomóponti daganatos betegek kezelésében, amelyeket műtéttel nem lehet eltávolítani

Bevételi kritériumok:

• A betegnek szövettanilag igazolt gyomorkarcinómája kell, hogy legyen, beleértve a gastrooesophagealis junction (GEJ) adenokarcinómáját (a distalis nyelőcső adenokarcinómájában szenvedő betegek alkalmasak, ha az elsődleges daganat a GEJ-t érinti)
• A betegnek áttétes vagy lokálisan visszatérő, nem reszekálható betegsége van
• A páciensnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a válaszértékelési kritériumok szilárd daganatokban (RECIST) (v) 1.1 verziója szerint
• A betegnek a betegség progresszióját tapasztalnia kell a metasztatikus betegség utolsó adagja kemoterápiás adagja alatt vagy azt követően 4 hónapon belül, az adjuváns kemoterápia utolsó adagja alatt vagy azt követően 6 hónapon belül, vagy a korábbi kemoterápia intoleranciája volt.
• A betegnek a betegség progresszióját vagy intoleranciáját kell tapasztalnia a fent leírtak szerint egy vagy több korábbi kemoterápiás kezelést követően.
• Minden korábbi kezelés elfogadható, amennyiben nem tartalmazott bevacizumabot, ramucirumabot vagy PARP-gátlókat
• A tumormarkerek emelkedése a betegség progressziójának radiológiai bizonyítéka nélkül nem kielégítő a korábbi kezelés során bekövetkezett progresszió szempontjából
• A beteg életkora >= 18 év
• A beteg várható élettartama >= 16 hét
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0-1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 10 g/dl vérátömlesztés nélkül (vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió) az elmúlt 28 napban (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Fehérvérsejtek (WBC) > 3 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Nincsenek myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut mielogén leukémiára (AML) utaló jelek a perifériás vérkeneten vagy a csontvelő-biopszián, ha klinikailag indokolt (a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül)
• Összes bilirubin = a normál intézményi felső határ (ULN) 1,5-szerese (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferázok (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben =<5 x ULN (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Számított szérum kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Proteinuria vizeletfehérjével =< 1+ a mérőpálcával vagy rutin vizeletvizsgálattal, vagy 24 órás vizeletgyűjtés <1000 mg fehérje esetén 24 órán belül (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)
• Alvadási paraméterek (nemzetközi normalizált arány [INR], aktivált parciális thromboplasztin idő [aPTT]) =< 1,25 x intézményi határérték, kivéve, ha a lupus antikoagulánst igazolták, vagy a beteg warfarint szed; a teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek legalább 14 napig stabil adagot kell kapniuk; ha warfarint kap, a beteg INR-értéke < 3,0 aktív vérzésre utaló jel nélkül a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül, vagy olyan kóros állapotnak kell lennie, amely magas vérzési kockázattal jár (tumor érintettsége a nagy vérerekkel vagy varixokkal) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül)

• Posztmenopauzás vagy nem-termékeny státusz bizonyítéka fogamzóképes nők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a kezelést megelőzően az 1. napon megerősítették; A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • A luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a posztmenopauzás tartományban 50 év alatti nőknél
  • Sugárzás okozta petefészek-eltávolítás az utolsó menstruációval > 1 éve
  • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• Az olaparib és a ramucirumab hatása a fejlődő magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában, beleértve a hormonális, a barrier vagy az absztinencia alkalmazását; a fogamzásgátlást a tanulmányba való beiratkozás előtt el kell kezdeni; a fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelést megelőző 7 napon belül; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; mind a férfiaknak, mind a nőknek, akiket ebben a protokollban kezeltek vagy bevontak, bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az olaparib és a ramucirumab beadása után 3 hónapig; a szexuálisan aktív és fogamzóképes férfibetegeknek és partnereiknek bele kell egyezniük két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazásába, a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 3 hónapig. a partner terhességének elkerülése érdekében
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A betegnek hajlandónak kell lennie biopsziára a kezelés előtt, a 16. héten a kezelés alatti biopszia nem kötelező, ha a vizsgáló véleménye szerint biztonságosnak érzi magát.

• Az opcionális feltáró genetikai és biomarkerkutatásba való felvételhez a betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

  • Tájékozott beleegyezés biztosítása a genetikai kutatáshoz

  • Tájékozott hozzájárulás megadása biomarker kutatáshoz

    • Ha a beteg megtagadja az opcionális feltáró genetikai kutatásban vagy az opcionális biomarker kutatásban való részvételt, nem jár büntetés vagy előny elvesztése a beteg számára; a beteget nem zárják ki a vizsgálat többi részéből
• A betegeknek el kell viselniük a szájon át szedett gyógyszereket, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná az olaparib felszívódását.
• Megfelelően kontrollált vérnyomás (BP) < 140 Hgmm (szisztolés) és < 90 Hgmm (diasztolés) a klinikán, amelyet egy egészségügyi szakember vett fel a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül; a magas vérnyomásban szenvedő betegek legfeljebb 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kezelhetők; kardiológusnak vagy vérnyomásspecialistának a felvételt követő 4 héten belül értékelnie kell azokat a betegeket, akik 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszert szednek.

• Azok a betegek, akiknél a következő kockázati tényezők fennállnak, fokozottan ki vannak téve a szívtoxicitás kockázatának, és az echokardiogrammal dokumentált bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) nagyobbnak kell lennie, mint az intézmény alsó határértéke (vagy 55%, ha a normál küszöbértéket az intézmény másként nem határozza meg) iránymutatások) 3 hónapon belül beszerezték

  • Előzetes antraciklin kezelés
  • Előzetes trastuzumab kezelés
  • A New York-i Szívszövetség (NYHA) II. osztályozása kezeléssel kontrollált
  • Korábbi központi mellkasi sugárterápia (RT), beleértve a szív RT-jét
  • 12 hónapon belüli szívizominfarktus anamnézisében (azok a betegek, akiknek a kórtörténetében 6 hónapon belül szívinfarktus szerepelt, kizárt)

Kizárási kritériumok:

• A kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre; a beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, feltéve, hogy ezeket legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték; a gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek szintén kizártak, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy végleges kezelést kaptak erre, és klinikailag stabil betegségre utaló jelek vannak 28 napig
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk van > a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 1. fokozat vagy kiindulási állapot, kivéve az alopecia)
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását
• A páciens a randomizálást megelőző 3 hónapon belül bármilyen 3-4. fokozatú gyomor-bélrendszeri vérzést tapasztalt
• A páciens a felvételt megelőző 6 hónapon belül bármilyen artériás thromboticus eseményt tapasztalt, beleértve, de nem kizárólagosan a myocardialis infarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, cerebrovascularis balesetet vagy instabil anginát.
• A betegnek folyamatban lévő vagy aktív fertőzése van, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, tünetekkel járó vagy rosszul kontrollált szívritmuszavar, kontrollálatlan thromboticus vagy vérzéses rendellenesség, vagy a vizsgáló véleménye szerint bármilyen más súlyos, nem kontrollált egészségügyi rendellenesség.
• A páciensnek jelenleg is van olyan pszichiátriai betegsége vagy szociális helyzete, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést

• Klinikailag jelentős perifériás érbetegség vagy érbetegség (hasi aorta aneurizma > 5 cm) vagy aorta disszekció; ha ismert a kórelőzményében több mint 4 cm átmérőjű hasi aorta aneurizma, akkor az alábbiak mindegyikének teljesülnie kell

  • Az elmúlt 6 hónapban végzett ultrahanggal dokumentálni kell, hogy =<5 cm
  • A betegnek tünetmentesnek kell lennie az aneurizmától
  • A vérnyomást jól szabályozni kell a jelen protokollban meghatározottak szerint
• A beteg kontrollálatlan vagy rosszul kontrollált magas vérnyomásban szenved, a jelen protokollban meghatározott szokásos orvosi kezelés ellenére
• NYHA besorolás III vagy IV
• Nyugalmi elektrokardiogram (EKG) korrigált QT-vel (QTC) >= 470 msec, amelyet 2 órán belül 2 vagy több időpontban észleltek, vagy hosszú QT-szindróma családi anamnézisében; ha az EKG QTC >= 470 msec, a beteg csak akkor lesz alkalmas, ha az ismételt EKG QTC =< 470 msec.
• Hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézisében 3 éven belül
• Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 28 napon belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből
• Nyílt biopszia, nem gyógyuló seb, fekély vagy jelentős traumás sérülés a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül (percutan, endobronchialis és endoszkópos biopszia megengedett)
• A beteg kemoterápiában, sugárterápiában (kivéve palliatív okokból), immunterápiában vagy gyomorrák célzott kezelésében részesült a vizsgálati kezelést követő 3 héten belül
• A beteg a felvételt követő 4 héten belül bármilyen vizsgálati terápiában részesült
• A beteg korábban bevacizumabbal, ramucirumabbal vagy bármely PARP-gátlóval, beleértve az olaparibot is kapott
• A betegeknél nem állhat fenn koagulopátia vagy vérzéses diathesis; terápiás véralvadásgátló kezelés korábbi tromboembóliás események esetén megengedett; a terápiás véralvadásgátló kezelés klinikai indikációját egyértelműen dokumentálni kell a felvétel előtt, és meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel (PI); a ramucirumabbal járó súlyos vérzés kockázata miatt a 2 vagy annál több antitrombotikus szert szedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a vérlemezke ellenes szereket (nem szteroid gyulladásgátló szerek [NSAID-ok]/aszpirin, klopidogrél), heparint, kis molekulatömegű szert. súlyú heparint, warfarint és közvetlen trombingátlót kizárnak
• A páciensnek tervezett vagy tervezett nagy műtétje van a klinikai vizsgálat során
• Az olaparibhoz és a ramucirumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• A kombinációs/összehasonlító szerrel szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib és a ramucirumab teratogén vagy abortív hatást okozhat
• Immunkompromittált betegek, ide tartoznak a humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek is, mivel fennáll a kölcsönhatás lehetősége az antiretrovirális terápiával és a ramucirumabbal és/vagy az olaparibbal; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismerten aktív hepatitis C vírus (a definíció szerint kimutatható hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS]) fertőzés szerepel; Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• A betegnek ismert és aktív alkohol- vagy drogfüggősége van
• A páciensnek egyidejű aktív rosszindulatú daganata van, amely nem kezelt nem melanómás bőrrák vagy in situ daganat; az a beteg, akinek korábban rosszindulatú daganata volt, jogosult, feltéve, hogy több mint 5 éve betegségtől mentes
• Klinikailag indokolt esetben a betegek perifériás vérkenetén vagy csontvelő-biopsziáján nem mutatkozhatnak myelodysplasiás szindrómára (MDS) vagy akut mielogén leukémiára (AML) utaló jelek
• Előfordulhat, hogy a betegek nem részesültek korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáción (dUCBT)
• Előfordulhat, hogy a betegeknél nem jelentkeznek a bélelzáródás aktuális jelei és/vagy tünetei a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtti 1 hónapon belül, kivéve, ha ez átmeneti esemény volt (orvosi kezeléssel < 24 órán belül javult)
• Vérvérzés anamnézisében az elmúlt 1 hónapban
• Hasi sipoly, intraabdominalis tályog vagy gyomor-bélrendszeri perforáció anamnézisében az elmúlt 3 hónapban
• IV hidratálástól való függés > heti 1 nap a szűrési időszakban
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4/5 inhibitorok vagy induktorok, nem támogathatók; a szükséges kiürülési időszak a kezelés megkezdése előtt 2 hét a CYP3A inhibitorok, 3 hét a CYP3A induktorok és 5 hét az enzalutamid; dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók megengedettek a magas vérnyomás kezelésére
• Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió elfogadható)
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Természetes gyógynövénytermékek vagy egyéb kiegészítő alternatív gyógyszerek jelenlegi használata; ha korábban alkalmazták, a betegeknek legalább 1 hetes kiürülést kell tartaniuk, és abba kell hagyniuk a használatukat, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban