Olaparib og Ramucirumab til behandling af patienter med metastatisk eller lokalt tilbagevendende gastrisk eller gastroøsofageal kræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have histologisk bekræftet gastrisk karcinom, inklusive gastroøsofageal junction (GEJ) adenocarcinom (patienter med adenocarcinom i den distale esophagus er kvalificerede, hvis den primære tumor involverer GEJ)
• Patienten har metastatisk sygdom eller lokalt tilbagevendende, ikke-operabel sygdom
• Patienten skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Patienten skal have oplevet sygdomsprogression under eller inden for 4 måneder efter den sidste dosis kemoterapi for metastatisk sygdom, under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af adjuverende kemoterapi, eller have været intolerant over for tidligere kemoterapi
• Patienten skal have oplevet sygdomsprogression eller intolerance som beskrevet ovenfor efter behandling med 1 eller flere tidligere kemoterapier
• Alle tidligere behandlinger er acceptable, så længe de ikke indeholdt bevacizumab, ramucirumab eller PARP-hæmmere
• Forhøjelse af tumormarkører uden radiografisk tegn på sygdomsprogression er ikke tilfredsstillende for progression ved tidligere behandling
• Patienten er >= 18 år
• Patienten har en forventet levetid på >= 16 uger
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden blodtransfusioner (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner) inden for de seneste 28 dage (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 X 10^9/L (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Ingen tegn, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myelogen leukæmi (AML) på perifer blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartat aminotransferaser (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være =< 5 x ULN (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Beregnet serumkreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Proteinuri med urinprotein =< 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse, eller en 24-timers urinopsamling for protein < 1000 mg protein på 24 timer (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Koagulationsparametre (internationalt normaliseret forhold [INR], aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) =< 1,25 x institutionelle grænser, undtagen hvor en lupus-antikoagulant er blevet bekræftet, eller patienten er på warfarin; patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis i mindst 14 dage; hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR =< 3,0 uden tegn på aktiv blødning inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller en patologisk tilstand, der indebærer en høj risiko for blødning (tumorinvolvering med større blodkar eller varicer) (inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1; postmenopausal defineres som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
  • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
  • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Virkningerne af olaparib og ramucirumab på det udviklende foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention, herunder hormonelle, barriere eller abstinenser; prævention skal påbegyndes inden studieoptagelse; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før behandling; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; både mænd og kvinder, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter afsluttet administration af olaparib og ramucirumab; mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination, i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet/-stofferne. at forhindre graviditet hos en partner
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienten skal være villig til at gennemgå en biopsi forud for behandling, en på behandlingsbiopsi i uge 16 er valgfri, hvis den efter investigator vurderes at være sikker

• For at blive inkluderet i valgfri udforskende genetisk forskning og biomarkørforskning skal patienter opfylde følgende kriterier:

  • Udlevering af informeret samtykke til genetisk forskning

  • Udlevering af informeret samtykke til biomarkørforskning

    • Hvis en patient afslår at deltage i den valgfrie udforskende genetiske forskning eller den valgfrie biomarkørforskning, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten; patienten vil ikke blive udelukket fra andre dele af undersøgelsen
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin gennem munden og ikke have en mave-tarmsygdom, der ville forhindre absorption af olaparib
• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) taget i klinikken af ​​en læge inden for 2 uger før start af undersøgelsen; patienter med hypertension kan behandles med op til maksimalt 3 antihypertensive lægemidler; en kardiolog eller blodtryksspecialist skal evaluere patienter, der er på 3 antihypertensive medicin inden for 4 uger efter indskrivning

• Patienter, der har følgende risikofaktorer, anses for at have øget risiko for hjertetoksicitet og skal have dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram større end institutionens nedre normalgrænse (eller 55 %, hvis tærskel for normal ikke andet er specificeret af institutionen) retningslinjer) opnået inden for 3 måneder

  • Forudgående behandling med antracykliner
  • Forudgående behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassificering af II kontrolleret med behandling
  • Forudgående central thorax strålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 måneder (patienter med anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder er udelukket)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre uønskede hændelser; en scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet; patienten kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling; patienter med rygmarvskompression er også udelukket, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1 eller baseline, med undtagelse af alopeci)
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og patienter med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Patienten har oplevet nogen grad 3-4 gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før randomisering
• Patienten har oplevet arterielle trombotiske hændelser, herunder men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina inden for 6 måneder før indskrivning
• Patienten har en igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk eller dårligt kontrolleret hjertearytmi, ukontrolleret trombotisk eller hæmoragisk lidelse eller enhver anden alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse efter investigatorens mening
• Patienten har en igangværende eller aktiv psykiatrisk sygdom eller social situation, der vil begrænse overholdelse af studiekrav

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller vaskulær sygdom (abdominal aortaaneurisme > 5 cm) eller aortadissektion; hvis kendt anamnese med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, skal alle følgende være opfyldt

  • En ultralyd inden for de sidste 6 måneder er nødvendig for at dokumentere, at den er =< 5 cm
  • Patienten skal være asymptomatisk fra aneurismen
  • Blodtrykket skal være godt kontrolleret som defineret i denne protokol
• Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension på trods af standard medicinsk behandling som defineret i denne protokol
• NYHA klassificering af III eller IV
• Et hvileelektrokardiogram (EKG) med en korrigeret QT (QTC) >= 470 msek påvist på 2 eller flere tidspunkter inden for en 2 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom; hvis EKG viser QTC >= 470 msec, vil patienten kun være berettiget, hvis et gentaget EKG viser QTC =< 470 msec
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 3 år
• Større operation inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• En åben biopsi, ikke-helende sår, ulcus eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af behandling (perkutane, endobronchiale og endoskopiske biopsier er tilladt)
• Patienten har modtaget kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), immunterapi eller målrettet behandling for mavekræft inden for 3 uger efter undersøgelsesbehandling
• Patienten har modtaget enhver undersøgelsesbehandling inden for 4 uger efter indskrivning
• Patienten har tidligere modtaget behandling med bevacizumab, ramucirumab eller en hvilken som helst PARP-hæmmer, inklusive olaparib
• Patienter må ikke have tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt; den kliniske indikation for terapeutisk antikoagulering skal være klart dokumenteret før tilmelding og skal diskuteres med hovedinvestigator (PI); på grund af risiko for alvorlig blødning med ramucirumab, patienter på mere end eller lig med 2 antitrombotiske midler, inklusive men ikke begrænset til trombocythæmmende midler (non-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAIDS]/aspirin, clopidogrel), heparin, lavmolekylært vægt heparin, warfarin og en direkte trombinhæmmer vil blive udelukket
• Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib og ramucirumab
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet
• Patienter med kendt overfølsomhed over for kombinations-/sammenligningsmidlet
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og ramucirumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger
• Immunkompromitterede patienter, dette inkluderer human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på grund af potentialet for interaktion med antiretroviral behandling og ramucirumab og/eller olaparib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi
• Patienter med en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som påviselig hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA]) infektion; Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Patienten har kendt og aktiv alkohol- eller stofafhængighed
• Patienten har en samtidig aktiv malignitet ud over behandlede ikke-melanom hudcancer eller in situ neoplasma; en patient med en tidligere malignitetshistorie er berettiget, forudsat at de har været fri for sygdom i >= 5 år
• Patienter har muligvis ikke træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret
• Patienter har muligvis ikke haft en tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter har muligvis ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 1 måned før påbegyndelse af studiemedicin, undtagen hvis det var en midlertidig hændelse (forbedret inden for < 24 timer [timer] med medicinsk behandling)
• Anamnese med hæmoptyse inden for den sidste måned
• Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal absces eller gastrointestinal perforation inden for de sidste 3 måneder
• Afhængighed af IV-hydrering > 1 dag om ugen inden for screeningsperioden
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, er ikke kvalificerede; den nødvendige udvaskningsperiode før start af behandling er 2 uger for CYP3A-hæmmere, 3 uger for CYP3A-inducere og 5 uger for enzalutamid; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable)
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet)
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Nuværende brug af naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative lægemidler; hvis de er brugt tidligere, skal patienterne have mindst 1 uges udvaskning og skal stoppe med at bruge dem, mens de deltager i denne undersøgelse