Olaparib y ramucirumab en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico o recidivante local que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener carcinoma gástrico confirmado histológicamente, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) (los pacientes con adenocarcinoma del esófago distal son elegibles si el tumor primario involucra la UGE)
• El paciente tiene enfermedad metastásica o enfermedad localmente recurrente e irresecable.
• El paciente debe tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• El paciente debe haber experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 4 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia para la enfermedad metastásica, durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia adyuvante, o haber sido intolerante a la quimioterapia previa.
• El paciente debe haber experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia como se describe anteriormente después del tratamiento con 1 o más quimioterapias previas.
• Todos los tratamientos anteriores son aceptables siempre que no contengan bevacizumab, ramucirumab o inhibidores de PARP
• La elevación de los marcadores tumorales sin evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad no es satisfactoria para la progresión en el tratamiento previo
• El paciente tiene >= 18 años de edad.
• El paciente tiene una esperanza de vida >= 16 semanas
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobina >= 10 g/dl sin transfusiones de sangre (transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas) en los últimos 28 días (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 X 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasas (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aclaramiento de creatinina sérica calculado >= 60 ml/min/1,73 m^2 (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Proteinuria con proteína urinaria = < 1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina, o una recolección de orina de 24 horas para proteína < 1000 mg de proteína en 24 horas (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Parámetros de coagulación (índice normalizado internacional [INR], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) = < 1,25 x límites institucionales, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico o el paciente esté tomando warfarina; los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben tener una dosis estable durante al menos 14 días; si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR = < 3,0 sin ninguna evidencia de sangrado activo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o una condición patológica que conlleva un alto riesgo de sangrado (afectación tumoral con vasos sanguíneos importantes o várices) (dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)

• Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1; posmenopáusica se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Se desconocen los efectos de olaparib y ramucirumab en el feto en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben ponerse de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados, incluidos los hormonales, de barrera o de abstinencia; la anticoncepción debe iniciarse antes de la inscripción en el estudio; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; tanto los hombres como las mujeres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración de olaparib y ramucirumab; Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. para prevenir el embarazo en una pareja
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• El paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia antes del tratamiento, una biopsia durante el tratamiento en la semana 16 es opcional si se considera seguro en opinión del investigador.

• Para la inclusión en la investigación genética exploratoria y de biomarcadores opcional, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Prestación de consentimiento informado para la investigación genética

  • Provisión de consentimiento informado para la investigación de biomarcadores

    • Si un paciente se niega a participar en la investigación genética exploratoria opcional o en la investigación de biomarcadores opcional, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el paciente; el paciente no será excluido de otras partes del estudio
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales por vía oral y no tener una enfermedad gastrointestinal que impida la absorción de olaparib.
• Presión arterial (PA) adecuadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) y < 90 mmHg (diastólica) tomada en el entorno clínico por un profesional médico dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio; los pacientes con hipertensión pueden tratarse con hasta un máximo de 3 medicamentos antihipertensivos; un cardiólogo o especialista en presión arterial debe evaluar a los pacientes que toman 3 medicamentos antihipertensivos dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción

• Se considera que los pacientes que tienen los siguientes factores de riesgo tienen un mayor riesgo de toxicidad cardíaca y deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por ecocardiograma mayor que el límite inferior normal de la institución (o 55 % si el umbral normal no se especifica de otra manera por parte de la institución). lineamientos) obtenido dentro de los 3 meses

  • Tratamiento previo con antraciclinas
  • Tratamiento previo con trastuzumab
  • Una clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de II controlada con tratamiento
  • Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses (se excluyen los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; no se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales; el paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento; También se excluyen los pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado 1 o basal, con la excepción de la alopecia)
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de grado 3-4 en los 3 meses anteriores a la aleatorización.
• El paciente ha experimentado eventos trombóticos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• El paciente tiene una infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o mal controlada, trastorno trombótico o hemorrágico no controlado, o cualquier otro trastorno médico grave no controlado en opinión del investigador.
• El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica en curso o activa o una situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa o enfermedad vascular (aneurisma aórtico abdominal > 5 cm) o disección aórtica; si se conocen antecedentes de aneurisma aórtico abdominal con >= 4 cm de diámetro, se debe cumplir todo lo siguiente

  • Se requiere una ecografía en los últimos 6 meses para documentar que es =< 5 cm
  • El paciente debe estar asintomático por el aneurisma.
  • La presión arterial debe estar bien controlada como se define en este protocolo.
• El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada a pesar del manejo médico estándar como se define en este protocolo.
• Clasificación NYHA de III o IV
• Un electrocardiograma (EKG) en reposo con un QT corregido (QTC) >= 470 mseg detectado en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 2 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo; si el EKG demuestra QTC >= 470 mseg, el paciente solo será elegible si una repetición del EKG demuestra QTC =< 470 mseg
• Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los últimos 3 años
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
• Una biopsia abierta, una herida que no cicatriza, una úlcera o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento (se permiten biopsias percutáneas, endobronquiales y endoscópicas)
• El paciente ha recibido quimioterapia, radioterapia (excepto por razones paliativas), inmunoterapia o terapia dirigida para el cáncer gástrico dentro de las 3 semanas posteriores al tratamiento del estudio.
• El paciente ha recibido cualquier terapia en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• El paciente ha recibido tratamiento previo con bevacizumab, ramucirumab o cualquier inhibidor de PARP, incluido olaparib
• Los pacientes no deben tener evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica; se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos; la indicación clínica para la anticoagulación terapéutica debe estar claramente documentada antes de la inscripción y debe discutirse con el investigador principal (PI); debido al riesgo de hemorragia grave con ramucirumab, pacientes con más de 2 agentes antitrombóticos, incluidos, entre otros, agentes antiplaquetarios (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos [AINE]/aspirina, clopidogrel), heparina, medicamentos de bajo peso molecular peso heparina, warfarina y un inhibidor directo de la trombina serán excluidos
• El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib y ramucirumab
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al agente combinado/comparador
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque olaparib y ramucirumab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos.
• Pacientes inmunocomprometidos, esto incluye pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), debido al potencial de interacción con la terapia antirretroviral y ramucirumab y/u olaparib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea
• Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como virus de la hepatitis C [VHC] detectable con ácido ribonucleico [ARN]); Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• El paciente tiene dependencia conocida y activa de alcohol o drogas.
• El paciente tiene una neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma tratado o neoplasia in situ; un paciente con antecedentes de malignidad es elegible, siempre que haya estado libre de enfermedad durante >= 5 años
• Los pacientes pueden no tener características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado
• Es posible que los pacientes no hayan tenido un trasplante alogénico de médula ósea o un trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT) previo
• Es posible que los pacientes no presenten signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal en el mes anterior al inicio de los medicamentos del estudio, excepto si fue un incidente temporal (que mejoró en < 24 horas [h] con tratamiento médico)
• Antecedentes de hemoptisis en el último mes
• Antecedentes de fístula abdominal, absceso intraabdominal o perforación gastrointestinal en los últimos 3 meses
• Dependencia de hidratación IV > 1 día por semana dentro del período de selección
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5 no son elegibles; el período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento es de 2 semanas para los inhibidores de CYP3A, 3 semanas para los inductores de CYP3A y 5 semanas para enzalutamida; Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión.
• Transfusiones de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas)
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio
• Uso actual de productos de hierbas naturales u otros medicamentos alternativos complementarios; si se usaron anteriormente, los pacientes deben tener al menos 1 semana de lavado y deben dejar de usarlos mientras participan en este estudio