Olaparibe e ramucirumabe no tratamento de pacientes com câncer metastático ou localmente recorrente gástrico ou da junção gastroesofágica que não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter carcinoma gástrico confirmado histologicamente, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica (GEJ) (pacientes com adenocarcinoma do esôfago distal são elegíveis se o tumor primário envolver a GEJ)
• O paciente tem doença metastática ou doença localmente recorrente irressecável
• O paciente deve ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• O paciente deve ter apresentado progressão da doença durante ou dentro de 4 meses após a última dose de quimioterapia para doença metastática, durante ou dentro de 6 meses após a última dose de quimioterapia adjuvante, ou ter sido intolerante à quimioterapia anterior
• O paciente deve ter experimentado progressão da doença ou intolerância conforme descrito acima após o tratamento com 1 ou mais quimioterapias anteriores
• Todos os tratamentos anteriores são aceitáveis, desde que não contenham bevacizumab, ramucirumab ou inibidores de PARP
• Elevação nos marcadores tumorais sem evidência radiográfica de progressão da doença não é satisfatória para progressão no tratamento anterior
• O paciente tem >= 18 anos de idade
• O paciente tem uma expectativa de vida >= 16 semanas
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem transfusões de sangue (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas) nos últimos 28 dias (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 X 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x o limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferases (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser =< 5 x LSN (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina sérica calculada >= 60 mL/min/1,73 m^2 (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Proteinúria com proteína urinária =< 1+ em tira reagente ou urinálise de rotina, ou coleta de urina de 24 horas para proteína < 1000 mg de proteína em 24 horas (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Parâmetros de coagulação (razão normalizada internacional [INR], tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) = < 1,25 x limites institucionais, exceto quando anticoagulante lúpico for confirmado ou o paciente estiver em uso de varfarina; pacientes em anticoagulação em dose plena devem estar em dose estável por pelo menos 14 dias; se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR = < 3,0 sem qualquer evidência de sangramento ativo dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou uma condição patológica que acarreta alto risco de sangramento (envolvimento do tumor com grandes vasos sanguíneos ou varizes) (dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1; A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
  • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
  • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os efeitos de olaparib e ramucirumab no feto em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada, incluindo hormonal, barreira ou abstinência; a contracepção deve ser iniciada antes da inscrição no estudo; as doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; homens e mulheres tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração de olaparibe e ramucirumabe; pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo prevenir a gravidez em um parceiro
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• O paciente deve estar disposto a se submeter a uma biópsia antes do tratamento, uma biópsia durante o tratamento na semana 16 é opcional se considerada segura na opinião do investigador

• Para inclusão na pesquisa genética exploratória opcional e de biomarcadores, os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa genética

  • Fornecimento de consentimento informado para pesquisa de biomarcadores

    • Se um paciente se recusar a participar da pesquisa genética exploratória opcional ou da pesquisa opcional de biomarcadores, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente; o paciente não será excluído de outras partes do estudo
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais por via oral e não ter uma doença gastrointestinal que impeça a absorção de olaparibe
• Pressão arterial (PA) adequadamente controlada < 140 mmHg (sistólica) e < 90 mmHg (diastólica) medida no ambiente clínico por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo; pacientes com hipertensão podem ser controlados com até um máximo de 3 medicamentos anti-hipertensivos; um cardiologista ou especialista em pressão arterial deve avaliar os pacientes que estão tomando 3 medicamentos anti-hipertensivos dentro de 4 semanas após a inscrição

• Os pacientes que apresentam os seguintes fatores de risco são considerados de risco aumentado para toxicidade cardíaca e devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) documentada por ecocardiograma maior que o limite inferior do normal da instituição (ou 55% se o limite para normal não for especificado de outra forma pela instituição diretrizes) obtido dentro de 3 meses

  • Tratamento prévio com antraciclinas
  • Tratamento prévio com trastuzumabe
  • Uma classificação da New York Heart Association (NYHA) de II controlada com tratamento
  • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
  • História de infarto do miocárdio em até 12 meses (excluem-se pacientes com história de infarto do miocárdio em até 6 meses)

Critério de exclusão:

• Os pacientes com metástases cerebrais não tratadas foram excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais; o paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento; pacientes com compressão da medula espinhal também são excluídos, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 1 ou basal, com exceção de alopecia)
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• O paciente teve qualquer sangramento gastrointestinal de grau 3-4 dentro de 3 meses antes da randomização
• O paciente apresentou quaisquer eventos trombóticos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da inscrição
• O paciente tem uma infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada, distúrbio trombótico ou hemorrágico não controlado ou qualquer outro distúrbio médico grave não controlado na opinião do investigador
• O paciente tem uma doença psiquiátrica contínua ou ativa ou situação social que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo

• Doença vascular periférica clinicamente significativa ou doença vascular (aneurisma da aorta abdominal > 5 cm) ou dissecção da aorta; se história conhecida de aneurisma da aorta abdominal com >= 4 cm de diâmetro, todos os itens a seguir devem ser atendidos

  • Um ultrassom nos últimos 6 meses necessário para documentar que é =< 5 cm
  • O paciente deve ser assintomático do aneurisma
  • A pressão arterial deve ser bem controlada conforme definido neste protocolo
• O paciente tem hipertensão descontrolada ou mal controlada, apesar do tratamento médico padrão, conforme definido neste protocolo
• Classificação NYHA de III ou IV
• Um eletrocardiograma (ECG) em repouso com QT corrigido (QTC) >= 470 ms detectado em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 2 horas ou história familiar de síndrome do QT longo; se o EKG demonstrar QTC >= 470 ms, o paciente só será elegível se um EKG repetido demonstrar QTC =< 470 ms
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva nos últimos 3 anos
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Uma biópsia aberta, ferida que não cicatriza, úlcera ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento (biópsias percutâneas, endobrônquicas e endoscópicas são permitidas)
• O paciente recebeu quimioterapia, radioterapia (exceto por motivos paliativos), imunoterapia ou terapia direcionada para câncer gástrico dentro de 3 semanas após o tratamento do estudo
• O paciente recebeu qualquer terapia experimental dentro de 4 semanas após a inscrição
• O paciente recebeu terapia anterior com bevacizumabe, ramucirumabe ou qualquer inibidor de PARP, incluindo olaparibe
• Os pacientes não devem apresentar evidências de coagulopatia ou diátese hemorrágica; anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos prévios é permitida; a indicação clínica para anticoagulação terapêutica deve ser claramente documentada antes da inscrição e deve ser discutida com o investigador principal (PI); devido ao risco de sangramento grave com ramucirumabe, pacientes em uso maior ou igual a 2 agentes antitrombóticos, incluindo, entre outros, agentes antiplaquetários (antiinflamatórios não esteróides [AINEs]/aspirina, clopidogrel), heparina, baixo peso molecular peso heparina, varfarina e um inibidor direto da trombina serão excluídos
• O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe e ramucirumabe
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida à combinação/agente comparador
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque olaparibe e ramucirumabe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos
• Pacientes imunocomprometidos, incluindo pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), devido ao potencial de interação com a terapia antirretroviral e ramucirumab e/ou olaparib; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula
• Pacientes com histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como infecção detectável pelo vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA]); Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• O paciente tem dependência conhecida e ativa de álcool ou drogas
• O paciente tem uma malignidade ativa concomitante diferente de câncer de pele não melanoma tratado ou neoplasia in situ; um paciente com história prévia de malignidade é elegível, desde que esteja livre de doença por >= 5 anos
• Os pacientes podem não apresentar características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado
• Os pacientes podem não ter passado por um transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Os pacientes podem não ter sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal dentro de 1 mês antes de iniciar os medicamentos do estudo, exceto se for um incidente temporário (melhora em < 24 horas [h] com tratamento médico)
• História de hemoptise no último 1 mês
• História de fístula abdominal, abscesso intra-abdominal ou perfuração gastrointestinal nos últimos 3 meses
• Dependência de hidratação IV > 1 dia por semana durante o período de triagem
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5 não são elegíveis; o período de washout necessário antes de iniciar o tratamento é de 2 semanas para inibidores de CYP3A, 3 semanas para indutores de CYP3A e 5 semanas para enzalutamida; bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis)
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo
• Uso atual de produtos de ervas naturais ou outros medicamentos alternativos complementares; se usado anteriormente, os pacientes devem ter pelo menos 1 semana de intervalo e devem parar de usá-los enquanto participam deste estudo