Olaparib und Ramucirumab bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem oder lokal rezidivierendem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskrebs, der nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss ein histologisch bestätigtes Magenkarzinom haben, einschließlich eines Adenokarzinoms des gastroösophagealen Überganges (GEJ) (Patienten mit einem Adenokarzinom des distalen Ösophagus kommen infrage, wenn der Primärtumor das GEJ betrifft)
• Der Patient hat eine metastatische Erkrankung oder eine lokal rezidivierende, inoperable Erkrankung
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben
• Der Patient muss eine Krankheitsprogression während oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung, während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der adjuvanten Chemotherapie erlebt haben oder eine vorherige Chemotherapie nicht vertragen haben
• Der Patient muss eine Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit wie oben beschrieben nach der Behandlung mit 1 oder mehreren vorherigen Chemotherapien erfahren haben
• Alle vorherigen Behandlungen sind akzeptabel, solange sie kein Bevacizumab, Ramucirumab oder PARP-Hemmer enthielten
• Eine Erhöhung der Tumormarker ohne radiologischen Nachweis einer Krankheitsprogression ist für eine Progression unter einer vorherigen Behandlung nicht zufriedenstellend
• Der Patient ist >= 18 Jahre alt
• Der Patient hat eine Lebenserwartung von >= 16 Wochen
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 10 g/dl ohne Bluttransfusionen (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen) in den letzten 28 Tagen (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 · 10^9/l (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten, sofern klinisch indiziert (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferasen (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = < 5 sein x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)
• Berechnete Serum-Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Proteinurie mit Protein im Urin = < 1+ auf Teststreifen oder routinemäßige Urinanalyse oder eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
• Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio [INR], aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) = < 1,25 x institutionelle Grenzwerte, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde oder der Patient Warfarin einnimmt; Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, müssen mindestens 14 Tage lang eine stabile Dosis erhalten; wenn der Patient Warfarin erhält, muss der Patient einen INR = < 3,0 ohne Anzeichen einer aktiven Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eines pathologischen Zustands haben, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (Tumorbeteiligung an großen Blutgefäßen oder Varizen) (innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung des Studienmedikaments)

• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1; Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menses vor > 1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit > 1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
  • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Die Auswirkungen von Olaparib und Ramucirumab auf den sich entwickelnden Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden, einschließlich hormonelle Verhütung, Barriere oder Abstinenz; mit der Empfängnisverhütung muss vor Studienbeginn begonnen werden; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Sowohl Männer als auch Frauen, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Olaparib und Ramucirumab eine angemessene Verhütung anzuwenden; männliche Patienten und ihre Partner, die sexuell aktiv und im gebärfähigen Alter sind, müssen der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente zustimmen um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Der Patient muss bereit sein, sich vor der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, eine Biopsie während der Behandlung in Woche 16 ist optional, wenn dies nach Meinung des Prüfarztes als sicher angesehen wird

• Für die Aufnahme in die fakultative explorative genetische und Biomarkerforschung müssen die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Bereitstellung einer informierten Einwilligung für genetische Forschung

  • Bereitstellung einer Einverständniserklärung für die Biomarkerforschung

    • Wenn ein Patient die Teilnahme an der optionalen explorativen genetischen Forschung oder der optionalen Biomarker-Forschung ablehnt, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangenen Vorteile; der Patient wird nicht von anderen Teilen der Studie ausgeschlossen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankung haben, die die Resorption von Olaparib ausschließen würde
• Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) < 140 mmHg (systolisch) und < 90 mmHg (diastolisch), gemessen in der Klinik durch einen Arzt innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie; Patienten mit Bluthochdruck können mit bis zu maximal 3 blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt werden; Ein Kardiologe oder Blutdruckspezialist muss Patienten, die 3 blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme untersuchen

• Patienten mit den folgenden Risikofaktoren gelten als erhöhtes Risiko für kardiale Toxizität und müssen eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) per Echokardiogramm aufweisen, die größer ist als die untere Normgrenze der Institution (oder 55 %, wenn die Schwelle für normal nicht anders von der Institution festgelegt wurde). Leitlinien) innerhalb von 3 Monaten erhalten

  • Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
  • Vorbehandlung mit Trastuzumab
  • Eine Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird
  • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten (Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten sind ausgeschlossen)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich; der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde; Patienten mit Rückenmarkskompression sind ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage nachgewiesen wurde
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1 oder Baseline aufweisen, mit Ausnahme von Alopezie)
• Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
• Der Patient hatte innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung eine gastrointestinale Blutung Grad 3-4
• Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme irgendwelche arteriellen thrombotischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris
• Der Patient hat nach Ansicht des Prüfarztes eine anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte thrombotische oder hämorrhagische Störungen oder eine andere schwere unkontrollierte medizinische Störung
• Der Patient hat eine anhaltende oder aktive psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde

• Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder Gefäßerkrankung (Bauchaortenaneurysma > 5 cm) oder Aortendissektion; Wenn in der Vorgeschichte ein abdominales Aortenaneurysma mit einem Durchmesser von >= 4 cm bekannt ist, müssen alle folgenden Bedingungen erfüllt sein

  • Ein Ultraschall innerhalb der letzten 6 Monate ist erforderlich, um zu dokumentieren, dass es = < 5 cm ist
  • Der Patient muss vom Aneurysma asymptomatisch sein
  • Der Blutdruck muss wie in diesem Protokoll definiert gut kontrolliert werden
• Der Patient hat trotz der in diesem Protokoll definierten medizinischen Standardbehandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck
• NYHA-Klassifikation III oder IV
• Ein Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem korrigierten QT (QTC) >= 470 ms, das an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden festgestellt wurde, oder ein langes QT-Syndrom in der Familienanamnese; Wenn das EKG QTC >= 470 ms zeigt, kommt der Patient nur in Frage, wenn ein Wiederholungs-EKG QTC = < 470 ms zeigt
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie innerhalb von 3 Jahren
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Eine offene Biopsie, nicht heilende Wunde, Geschwür oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung (perkutane, endobronchiale und endoskopische Biopsien sind zulässig)
• Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen der Studienbehandlung Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie gegen Magenkrebs erhalten
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme eine Prüftherapie erhalten
• Der Patient hat zuvor eine Therapie mit Bevacizumab, Ramucirumab oder einem beliebigen PARP-Inhibitor, einschließlich Olaparib, erhalten
• Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer Koagulopathie oder Blutungsdiathese aufweisen; therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist erlaubt; die klinische Indikation für eine therapeutische Antikoagulation muss vor der Einschreibung klar dokumentiert und mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden; aufgrund des Risikos schwerer Blutungen unter Ramucirumab Patienten, die mindestens 2 Antithrombosemittel einnehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thrombozytenaggregationshemmer (nichtsteroidale Antirheumatika [NSAIDS]/Aspirin, Clopidogrel), Heparin, niedermolekular Gewichtsheparin, Warfarin und ein direkter Thrombininhibitor werden ausgeschlossen
• Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib und Ramucirumab zurückzuführen sind
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Kombination/das Vergleichsmittel
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und Ramucirumab möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben
• Patienten mit geschwächtem Immunsystem, dazu gehören Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) aufgrund der Möglichkeit einer Wechselwirkung mit einer antiretroviralen Therapie und Ramucirumab und/oder Olaparib; Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden
• Patienten mit bekannter Hepatitis-B-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder bekanntermaßen mit aktivem Hepatitis-C-Virus (definiert als nachweisbare Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA])-Infektion; Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Der Patient hat eine bekannte und aktive Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
• Der Patient hat gleichzeitig eine aktive bösartige Erkrankung außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Neoplasma; Ein Patient mit einer bösartigen Vorgeschichte ist förderfähig, vorausgesetzt, er ist seit >= 5 Jahren krankheitsfrei
• Falls klinisch indiziert, weisen die Patienten möglicherweise keine Merkmale auf, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten
• Die Patienten hatten möglicherweise keine vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
• Patienten haben möglicherweise keine aktuellen Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 1 Monat vor Beginn der Studienmedikation, es sei denn, es handelte sich um einen vorübergehenden Vorfall (besserung innerhalb von < 24 Stunden [Std.] mit medizinischer Behandlung).
• Geschichte der Hämoptyse innerhalb des letzten 1 Monats
• Anamnese einer Bauchfistel, eines intraabdominalen Abszesses oder einer gastrointestinalen Perforation innerhalb der letzten 3 Monate
• Abhängigkeit von IV-Hydratation > 1 Tag pro Woche innerhalb des Screeningzeitraums
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung beträgt 2 Wochen für CYP3A-Inhibitoren, 3 Wochen für CYP3A-Induktoren und 5 Wochen für Enzalutamid; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel)
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Aktuelle Verwendung von natürlichen Kräuterprodukten oder anderen ergänzenden alternativen Medikamenten; Wenn sie zuvor verwendet wurden, müssen die Patienten mindestens 1 Woche ausgewaschen werden und dürfen sie während der Teilnahme an dieser Studie nicht mehr verwenden