Olaparib og Ramucirumab ved behandling av pasienter med metastatisk eller lokalt tilbakevendende gastrisk eller gastroøsofageal kreft som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha histologisk bekreftet gastrisk karsinom, inkludert gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarsinom (pasienter med adenokarsinom i den distale spiserøret er kvalifisert dersom den primære svulsten involverer GEJ)
• Pasienten har metastatisk sykdom eller lokalt tilbakevendende, ikke-opererbar sykdom
• Pasienten må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1
• Pasienten må ha opplevd sykdomsprogresjon under eller innen 4 måneder etter siste dose kjemoterapi for metastatisk sykdom, under eller innen 6 måneder etter siste dose adjuvant kjemoterapi, eller ha vært intolerant overfor tidligere kjemoterapi
• Pasienten må ha opplevd sykdomsprogresjon eller intoleranse som skissert ovenfor etter behandling med 1 eller flere tidligere kjemoterapier
• Alle tidligere behandlinger er akseptable så lenge de ikke inneholdt bevacizumab, ramucirumab eller PARP-hemmere
• Økning i tumormarkører uten radiografisk bevis på sykdomsprogresjon er ikke tilfredsstillende for progresjon ved tidligere behandling
• Pasienten er >= 18 år
• Pasienten har en forventet levealder på >= 16 uker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten blodtransfusjoner (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner) de siste 28 dagene (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 X 10^9/L (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Ingen trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi, hvis klinisk indisert (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferaser (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være =< 5 x ULN (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Beregnet serumkreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Proteinuri med urinprotein =< 1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse, eller en 24-timers urinsamling for protein < 1000 mg protein i løpet av 24 timer (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Koagulasjonsparametere (internasjonalt normalisert forhold [INR], aktivert partiell tromboplastintid [aPTT]) =< 1,25 x institusjonelle grenser, bortsett fra når en lupus antikoagulant er bekreftet eller pasienten er på warfarin; pasienter på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose i minst 14 dager; hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR =< 3,0 uten tegn på aktiv blødning innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen eller en patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (tumorinvolvering med store blodårer eller varicer) (innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet før behandling på dag 1; postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden
  • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Effekten av olaparib og ramucirumab på det utviklende fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon inkludert hormonell, barriere eller abstinens; prevensjon må startes før studieopptaket; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; både menn og kvinner som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av olaparib og ramucirumab; mannlige pasienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon, i løpet av studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) for å forhindre graviditet hos en partner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienten må være villig til å gjennomgå en biopsi før behandling, en på behandlingsbiopsi i uke 16 er valgfritt hvis det anses å være trygt etter utrederens mening

• For inkludering i valgfri utforskende genetisk og biomarkørforskning, må pasienter oppfylle følgende kriterier:

  • Utlevering av informert samtykke til genetisk forskning

  • Utlevering av informert samtykke for biomarkørforskning

    • Hvis en pasient avslår å delta i den valgfrie utforskende genetiske forskningen eller den valgfrie biomarkørforskningen, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten; pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre deler av studien
• Pasienter må være i stand til å tolerere orale medisiner gjennom munnen, og ikke ha en gastrointestinal sykdom som vil forhindre absorpsjon av olaparib
• Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) < 140 mmHg (systolisk) og < 90 mmHg (diastolisk) tatt i klinikken av en lege innen 2 uker før studiestart; pasienter med hypertensjon kan behandles med opptil maksimalt 3 antihypertensive medisiner; en kardiolog eller blodtrykksspesialist må evaluere pasienter som bruker 3 antihypertensive medisiner innen 4 uker etter innmelding

• Pasienter som har følgende risikofaktorer anses å ha økt risiko for hjertetoksisitet og må ha dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram større enn institusjonens nedre normalgrense (eller 55 % hvis terskel for normal ikke annet er spesifisert av institusjonen) retningslinjer) oppnådd innen 3 måneder

  • Tidligere behandling med antracykliner
  • Tidligere behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassifisering av II kontrollert med behandling
  • Tidligere sentral thoraxstrålebehandling (RT), inkludert RT til hjertet
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 12 måneder (pasienter med historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder er ekskludert)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser; en skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig; pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling; Pasienter med ryggmargskompresjon er også ekskludert med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > Vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 1 eller baseline, med unntak av alopecia)
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Pasienten har opplevd grad 3-4 gastrointestinal blødning innen 3 måneder før randomisering
• Pasienten har opplevd arterielle trombotiske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før innmelding
• Pasienten har en pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, symptomatisk eller dårlig kontrollert hjertearytmi, ukontrollert trombotisk eller hemoragisk lidelse, eller enhver annen alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse etter etterforskerens mening
• Pasienten har en pågående eller aktiv psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller vaskulær sykdom (abdominal aortaaneurisme > 5 cm) eller aortadisseksjon; hvis kjent historie med abdominal aortaaneurisme med >= 4 cm i diameter, må alt av følgende oppfylles

  • En ultralyd innen de siste 6 månedene kreves for å dokumentere at den er =< 5 cm
  • Pasienten må være asymptomatisk fra aneurismen
  • Blodtrykket må være godt kontrollert som definert i denne protokollen
• Pasienten har ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon til tross for standard medisinsk behandling som definert i denne protokollen
• NYHA-klassifisering av III eller IV
• Et hvile-elektrokardiogram (EKG) med en korrigert QT (QTC) >= 470 msek påvist på 2 eller flere tidspunkter innen en 2-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom; hvis EKG viser QTC >= 470 msek, vil pasienten bare være kvalifisert hvis et gjentatt EKG viser QTC =< 470 msek.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 3 år
• Større operasjon innen 28 dager etter oppstart av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
• En åpen biopsi, ikke-helende sår, sår eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før behandlingsstart (perkutane, endobronkiale og endoskopiske biopsier er tillatt)
• Pasienten har fått kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), immunterapi eller målrettet behandling for magekreft innen 3 uker etter studiebehandling
• Pasienten har mottatt eventuell utredningsbehandling innen 4 uker etter innmelding
• Pasienten har tidligere fått behandling med bevacizumab, ramucirumab eller en hvilken som helst PARP-hemmer, inkludert olaparib
• Pasienter må ikke ha tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulasjon for tidligere tromboemboliske hendelser er tillatt; den kliniske indikasjonen for terapeutisk antikoagulasjon må være tydelig dokumentert før påmelding og må diskuteres med hovedforsker (PI); på grunn av risiko for alvorlig blødning med ramucirumab, pasienter på mer enn eller lik 2 antitrombotiske midler, inkludert men ikke begrenset til blodplatehemmende midler (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAIDS]/aspirin, klopidogrel), heparin, lavmolekylært vekt heparin, warfarin og en direkte trombinhemmer vil bli ekskludert
• Pasienten har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib og ramucirumab
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor kombinasjonen/sammenligningsmidlet
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og ramucirumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter
• Immunkompromitterte pasienter, dette inkluderer humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på grunn av potensialet for interaksjon med antiretroviral terapi og ramucirumab og/eller olaparib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi
• Pasienter med en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som påviselig hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA]) infeksjon; Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er pålagt av lokale helsemyndigheter
• Pasienten har kjent og aktiv alkohol- eller rusavhengighet
• Pasienten har en samtidig aktiv malignitet annet enn behandlet ikke-melanom hudkreft eller in situ neoplasma; en pasient med tidligere malignitetshistorie er kvalifisert, forutsatt at de har vært fri for sykdom i >= 5 år
• Pasienter har kanskje ikke trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmargsbiopsi, hvis det er klinisk indisert
• Pasienter kan ikke ha hatt en tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Pasienter har kanskje ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 1 måned før oppstart av studiemedikamenter, bortsett fra hvis det var en midlertidig hendelse (forbedret innen < 24 timer [timer] med medisinsk behandling)
• Anamnese med hemoptyse i løpet av den siste 1 måneden
• Anamnese med abdominal fistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforasjon i løpet av de siste 3 månedene
• Avhengighet av IV-hydrering > 1 dag per uke innenfor screeningsperioden
• Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5 er ikke kvalifisert; den nødvendige utvaskingsperioden før behandlingsstart er 2 uker for CYP3A-hemmere, 3 uker for CYP3A-induktorer og 5 uker for enzalutamid; dihydropyridin kalsiumkanalblokkere er tillatt for behandling av hypertensjon
• Fullblodstransfusjoner i løpet av de siste 120 dagene før inntreden i studien (pakkede røde blodceller og blodplatetransfusjoner er akseptable)
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Tidligere påmelding i denne studien
• Nåværende bruk av naturlige urteprodukter eller andre komplementære alternative medisiner; hvis brukt tidligere, må pasientene ha minst 1 ukes utvasking og må slutte å bruke dem mens de deltar i denne studien