Olaparib och Ramucirumab vid behandling av patienter med metastaserad eller lokalt återkommande gastrisk eller gastroesofageal junctioncancer som inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha histologiskt bekräftat gastriskt karcinom, inklusive gastroesofageal junction (GEJ) adenokarcinom (patienter med adenokarcinom i distala matstrupen är berättigade om den primära tumören involverar GEJ)
• Patienten har metastaserad sjukdom eller lokalt återkommande, icke-opererbar sjukdom
• Patienten måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienten måste ha upplevt sjukdomsprogression under eller inom 4 månader efter den sista dosen av kemoterapi för metastaserande sjukdom, under eller inom 6 månader efter den sista dosen av adjuvant kemoterapi, eller ha varit intolerant mot tidigare kemoterapi
• Patienten måste ha upplevt sjukdomsprogression eller intolerans enligt ovan efter behandling med en eller flera tidigare kemoterapier
• Alla tidigare behandlingar är acceptabla så länge de inte innehöll bevacizumab, ramucirumab eller PARP-hämmare
• Förhöjning av tumörmarkörer utan radiografiska tecken på sjukdomsprogression är inte tillfredsställande för progression vid tidigare behandling
• Patienten är >= 18 år
• Patienten har en förväntad livslängd på >= 16 veckor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dL utan blodtransfusioner (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner) under de senaste 28 dagarna (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Vita blodkroppar (WBC) > 3 x 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocytantal >= 100 X 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Inga tecken som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmärgsbiopsi, om det är kliniskt indicerat (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x den institutionella övre normalgränsen (ULN) (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferaser (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara =< 5 x ULN (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Beräknat serumkreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Proteinuri med urinprotein =< 1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys, eller en 24-timmars urinuppsamling för protein < 1000 mg protein under 24 timmar (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)
• Koagulationsparametrar (internationellt normaliserat förhållande [INR], aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) =< 1,25 x institutionella gränser, utom när ett antikoagulant mot lupus har bekräftats eller patienten är på warfarin; patienter på full dos antikoagulation måste vara på en stabil dos i minst 14 dagar; om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR =< 3,0 utan några tecken på aktiv blödning inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen eller ett patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (tumörinblandning med stora blodkärl eller varicer) (inom 28 dagar före administrering av studiebehandling)

• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling på dag 1; postmenopausal definieras som:

  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
  • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
  • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
  • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Effekterna av olaparib och ramucirumab på fostret under utveckling är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel inklusive hormonellt, barriär- eller abstinens; preventivmedel måste påbörjas före studieinskrivning; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; både män och kvinnor som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av olaparib och ramucirumab; manliga patienter och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination, under hela studieperioden och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. för att förhindra graviditet hos en partner
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienten måste vara villig att genomgå en biopsi före behandling, en biopsi under behandling vecka 16 är valfri om den anses vara säker enligt utredarens uppfattning

• För inkludering i valfri utforskande genetisk forskning och biomarkörforskning måste patienter uppfylla följande kriterier:

  • Tillhandahållande av informerat samtycke för genetisk forskning

  • Tillhandahållande av informerat samtycke för forskning om biomarkörer

    • Om en patient avböjer att delta i den valfria explorativa genetiska forskningen eller den valfria biomarkörforskningen, kommer det inte att finnas någon påföljd eller förlorad nytta för patienten; patienten kommer inte att uteslutas från andra delar av studien
• Patienter måste kunna tolerera orala läkemedel genom munnen och inte ha en gastrointestinal sjukdom som skulle förhindra absorption av olaparib
• Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) < 140 mmHg (systoliskt) och < 90 mmHg (diastoliskt) taget i kliniken av en läkare inom 2 veckor innan studiestart; patienter med hypertoni kan hanteras med upp till maximalt 3 antihypertensiva läkemedel; en kardiolog eller blodtrycksspecialist måste utvärdera patienter som tar 3 blodtryckssänkande läkemedel inom 4 veckor efter inskrivning

• Patienter som har följande riskfaktorer anses ha ökad risk för hjärttoxicitet och måste ha dokumenterat vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram större än institutionens nedre normalgräns (eller 55 % om tröskeln för normal inte annat anges av institutionen) riktlinjer) erhålls inom 3 månader

  • Tidigare behandling med antracykliner
  • Tidigare behandling med trastuzumab
  • En New York Heart Association (NYHA) klassificering av II kontrollerad med behandling
  • Tidigare central thoracal strålbehandling (RT), inklusive RT till hjärtat
  • Anamnes på hjärtinfarkt inom 12 månader (patienter med anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader är uteslutna)

Exklusions kriterier:

• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser utesluts från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; en skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte; patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling; patienter med ryggmärgskompression är också uteslutna om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1 eller baseline, med undantag för alopeci)
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Patienten har upplevt någon grad 3-4 gastrointestinal blödning inom 3 månader före randomisering
• Patienten har upplevt några arteriella trombotiska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före inskrivning
• Patienten har en pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, symtomatisk eller dåligt kontrollerad hjärtarytmi, okontrollerad trombotisk eller hemorragisk störning, eller någon annan allvarlig okontrollerad medicinsk störning enligt utredarens uppfattning
• Patienten har en pågående eller aktiv psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom eller kärlsjukdom (abdominal aortaaneurysm > 5 cm) eller aortadissektion; om känd historia av abdominal aortaaneurysm med >= 4 cm i diameter, måste alla följande uppfyllas

  • Ett ultraljud inom de senaste 6 månaderna krävs för att dokumentera att det är =< 5 cm
  • Patienten måste vara asymtomatisk från aneurysmen
  • Blodtrycket måste vara väl kontrollerat enligt definitionen i detta protokoll
• Patienten har okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni trots standardmedicinsk behandling enligt definitionen i detta protokoll
• NYHA klassificering av III eller IV
• Ett viloelektrokardiogram (EKG) med en korrigerad QT (QTC) >= 470 ms detekterat vid 2 eller fler tidpunkter inom en 2-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom; om EKG visar QTC >= 470 ms, kommer patienten endast att vara berättigad om ett upprepat EKG visar QTC =< 470 ms
• Historik med hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati inom 3 år
• En större operation inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation
• En öppen biopsi, icke-läkande sår, sår eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före behandlingsstart (perkutana, endobronkiala och endoskopiska biopsier är tillåtna)
• Patienten har fått kemoterapi, strålbehandling (förutom palliativa skäl), immunterapi eller riktad terapi för magcancer inom 3 veckor efter studiebehandling
• Patienten har fått någon utredningsbehandling inom 4 veckor efter inskrivningen
• Patienten har tidigare fått behandling med bevacizumab, ramucirumab eller någon PARP-hämmare, inklusive olaparib
• Patienter får inte ha tecken på koagulopati eller blödningsdiates; terapeutisk antikoagulering för tidigare tromboemboliska händelser är tillåten; den kliniska indikationen för terapeutisk antikoagulering måste vara tydligt dokumenterad före inskrivning och måste diskuteras med huvudutredaren (PI); på grund av risk för allvarliga blödningar med ramucirumab, patienter på mer än eller lika med 2 antitrombotiska medel, inklusive men inte begränsat till trombocythämmande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAIDS]/aspirin, klopidogrel), heparin, lågmolekylärt läkemedel vikt heparin, warfarin och en direkt trombinhämmare kommer att uteslutas
• Patienten har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib och ramucirumab
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen
• Patienter med känd överkänslighet mot kombinationen/jämförelsemedlet
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom olaparib och ramucirumab har potential för teratogena eller abortframkallande effekter
• Immunkomprometterade patienter, detta inkluderar humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter, på grund av potentialen för interaktion med antiretroviral behandling och ramucirumab och/eller olaparib; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi
• Patienter med en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C virus (definierat som detekterbart hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA]) infektion; Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det
• Patienten har känt och aktivt alkohol- eller drogberoende
• Patienten har en samtidig aktiv malignitet annan än behandlade icke-melanom hudcancer eller in situ neoplasm; en patient med malignitet i anamnesen är berättigad, förutsatt att de har varit fria från sjukdomar i >= 5 år
• Patienter kanske inte har egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myelogen leukemi (AML) på perifert blodutstryk eller benmärgsbiopsi, om det är kliniskt indicerat
• Patienter kanske inte har genomgått en tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Patienter kanske inte har aktuella tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 1 månad innan studieläkemedel påbörjas, förutom om det var en tillfällig incident (förbättrade inom < 24 timmar [tim] med medicinsk behandling)
• Historik av hemoptys under den senaste 1 månaden
• Anamnes på bukfistel, intraabdominal abscess eller gastrointestinal perforation under de senaste 3 månaderna
• Beroende av IV hydrering > 1 dag per vecka inom screeningsperioden
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 är inte berättigade; den nödvändiga tvättperioden innan behandlingen påbörjas är 2 veckor för CYP3A-hämmare, 3 veckor för CYP3A-inducerare och 5 veckor för enzalutamid; dihydropyridin kalciumkanalblockerare är tillåtna för behandling av hypertoni
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla)
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Nuvarande användning av naturliga örtprodukter eller andra kompletterande alternativa mediciner; om de används tidigare måste patienterna ha minst 1 veckas tvättning och måste sluta använda dem medan de deltar i denna studie