Olaparib e Ramucirumab nel trattamento di pazienti con carcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea metastatico o localmente ricorrente che non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere un carcinoma gastrico istologicamente confermato, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) (i pazienti con adenocarcinoma dell'esofago distale sono idonei se il tumore primario coinvolge il GEJ)
• Il paziente ha una malattia metastatica o una malattia localmente ricorrente, non resecabile
• Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Il paziente deve aver manifestato progressione della malattia durante o entro 4 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia per malattia metastatica, durante o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia adiuvante, o essere stato intollerante alla precedente chemioterapia
• Il paziente deve aver manifestato progressione della malattia o intolleranza come descritto sopra dopo il trattamento con 1 o più chemioterapie precedenti
• Tutti i trattamenti precedenti sono accettabili purché non contenessero bevacizumab, ramucirumab o inibitori di PARP
• L'aumento dei marcatori tumorali senza evidenza radiografica di progressione della malattia non è soddisfacente per la progressione del trattamento precedente
• Il paziente ha >= 18 anni di età
• Il paziente ha un'aspettativa di vita >= 16 settimane
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 (Karnofsky >= 60%)
• Emoglobina >= 10 g/dL senza trasfusioni di sangue (globuli rossi concentrati e trasfusioni di piastrine) negli ultimi 28 giorni (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 X 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Nessuna caratteristica indicativa di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) su striscio di sangue periferico o biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 x ULN (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina sierica calcolata >= 60 mL/min/1,73 m^2 (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Proteinuria con proteine ​​urinarie = < 1+ su dipstick o analisi delle urine di routine, o raccolta delle urine delle 24 ore per proteine ​​< 1000 mg di proteine ​​in 24 ore (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Parametri della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale [INR], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) = < 1,25 x limiti istituzionali, tranne nei casi in cui è stato confermato un lupus anticoagulante o il paziente è in warfarin; i pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile per almeno 14 giorni; se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR = < 3,0 senza alcuna evidenza di sanguinamento attivo entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o una condizione patologica che comporta un alto rischio di sanguinamento (coinvolgimento del tumore con vasi sanguigni maggiori o varici) (entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)

• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1; la postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
  • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
  • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Gli effetti di olaparib e ramucirumab sul feto in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata, inclusa quella ormonale, di barriera o l'astinenza; la contraccezione deve essere iniziata prima dell'iscrizione allo studio; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; sia gli uomini che le donne trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di olaparib e ramucirumab; i pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. per prevenire la gravidanza in un partner
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia prima del trattamento, una biopsia durante il trattamento alla settimana 16 è facoltativa se ritenuta sicura secondo l'opinione dello sperimentatore

• Per l'inclusione nella ricerca esplorativa genetica e sui biomarcatori facoltativa, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Fornitura del consenso informato per la ricerca genetica

  • Fornitura del consenso informato per la ricerca sui biomarcatori

    • Se un paziente rifiuta di partecipare alla ricerca genetica esplorativa facoltativa o alla ricerca facoltativa sui biomarcatori, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente; il paziente non sarà escluso da altre parti dello studio
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali per via orale e non avere una malattia gastrointestinale che precluderebbe l'assorbimento di olaparib
• Pressione sanguigna (PA) adeguatamente controllata <140 mmHg (sistolica) e <90 mmHg (diastolica) rilevata in ambito clinico da un medico nelle 2 settimane precedenti l'inizio dello studio; i pazienti con ipertensione possono essere gestiti con un massimo di 3 farmaci antipertensivi; un cardiologo o uno specialista della pressione arteriosa deve valutare i pazienti che assumono 3 farmaci antipertensivi entro 4 settimane dall'arruolamento

• I pazienti che presentano i seguenti fattori di rischio sono considerati ad aumentato rischio di tossicità cardiaca e devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata dall'ecocardiogramma superiore al limite inferiore normale dell'istituto (o 55% se la soglia per il normale non è altrimenti specificata dall'istituto linee guida) ottenute entro 3 mesi

  • Precedente trattamento con antracicline
  • Precedente trattamento con trastuzumab
  • Una classificazione di II della New York Heart Association (NYHA) controllata con il trattamento
  • Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa la radioterapia al cuore
  • Storia di infarto miocardico entro 12 mesi (sono esclusi i pazienti con storia di infarto miocardico entro 6 mesi)

Criteri di esclusione:

• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali; il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento; sono esclusi anche i pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si consideri che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, presentano tossicità residue > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia)
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
• Il paziente ha avuto eventi trombotici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Il paziente ha un'infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata, disturbo trombotico o emorragico non controllato o qualsiasi altro grave disturbo medico non controllato a parere dello sperimentatore
• Il paziente ha una malattia psichiatrica in corso o attiva o una situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio

• Malattia vascolare periferica clinicamente significativa o malattia vascolare (aneurisma dell'aorta addominale > 5 cm) o dissezione aortica; se anamnesi nota di aneurisma dell'aorta addominale con >= 4 cm di diametro, devono essere soddisfatti tutti i seguenti

  • Un'ecografia negli ultimi 6 mesi richiesta per documentare che è =< 5 cm
  • Il paziente deve essere asintomatico a causa dell'aneurisma
  • La pressione sanguigna deve essere ben controllata come definito in questo protocollo
• Il paziente ha un'ipertensione incontrollata o scarsamente controllata nonostante la gestione medica standard come definita in questo protocollo
• Classificazione NYHA di III o IV
• Un elettrocardiogramma a riposo (ECG) con QT corretto (QTC) >= 470 msec rilevato in 2 o più punti temporali entro un periodo di 2 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo; se l'ECG dimostra QTC >= 470 msec, il paziente sarà idoneo solo se un ECG ripetuto dimostra QTC =< 470 msec
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva entro 3 anni
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Una biopsia aperta, una ferita che non guarisce, un'ulcera o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento (sono consentite biopsie percutanee, endobronchiali ed endoscopiche)
• - Il paziente ha ricevuto chemioterapia, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), immunoterapia o terapia mirata per il cancro gastrico entro 3 settimane dal trattamento in studio
• Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento
• Il paziente ha ricevuto una precedente terapia con bevacizumab, ramucirumab o qualsiasi inibitore di PARP, incluso olaparib
• I pazienti non devono avere evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica; è consentita l'anticoagulazione terapeutica per precedenti eventi tromboembolici; l'indicazione clinica per l'anticoagulazione terapeutica deve essere chiaramente documentata prima dell'arruolamento e deve essere discussa con il ricercatore principale (PI); a causa del rischio di sanguinamento grave con ramucirumab, pazienti che assumono un numero di agenti antitrombotici pari o superiore a 2, inclusi, ma non limitati a, agenti antiaggreganti piastrinici (farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS]/aspirina, clopidogrel), eparina, farmaci a basso peso molecolare eparina ponderale, warfarin e un inibitore diretto della trombina saranno esclusi
• - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib e ramucirumab
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto
• Pazienti con nota ipersensibilità alla combinazione/agente di confronto
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché olaparib e ramucirumab hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi
• Pazienti immunocompromessi, inclusi pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a causa della potenziale interazione con la terapia antiretrovirale e ramucirumab e/o olaparib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo
• Pazienti con una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come virus dell'epatite C [HCV] acido ribonucleico [RNA] rilevabile); Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Il paziente ha una dipendenza nota e attiva da alcol o droghe
• Il paziente ha un tumore maligno attivo concomitante diverso da tumori cutanei non melanoma trattati o neoplasia in situ; un paziente con una precedente storia di tumore maligno è idoneo, a condizione che sia libero da malattia da >= 5 anni
• I pazienti potrebbero non avere caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) allo striscio di sangue periferico o alla biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato
• I pazienti potrebbero non aver subito un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• I pazienti potrebbero non presentare segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale entro 1 mese prima dell'inizio dei farmaci in studio, tranne se si è trattato di un incidente temporaneo (migliorato entro <24 ore [ora] con la gestione medica)
• Storia di emottisi nell'ultimo mese
• Storia di fistola addominale, ascesso intra-addominale o perforazione gastrointestinale negli ultimi 3 mesi
• Dipendenza dall'idratazione EV > 1 giorno alla settimana durante il periodo di screening
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4/5 non sono idonei; il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento è di 2 settimane per gli inibitori del CYP3A, 3 settimane per gli induttori del CYP3A e 5 settimane per l'enzalutamide; i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine)
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Precedente iscrizione al presente studio
• Uso corrente di prodotti a base di erbe naturali o altri farmaci alternativi complementari; se usati in precedenza, i pazienti devono avere almeno 1 settimana di washout e devono smettere di usarli durante la partecipazione a questo studio