Olaparib a ramucirumab v léčbě pacientů s metastatickým nebo lokálně recidivujícím karcinomem žaludku nebo gastroezofageálního spojení, který nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky potvrzený karcinom žaludku, včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce (GEJ) (vhodní jsou pacienti s adenokarcinomem distálního jícnu, pokud primární nádor zahrnuje GEJ)
• Pacient má metastatické onemocnění nebo lokálně recidivující, neresekovatelné onemocnění
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• Pacientka musí mít progresi onemocnění během nebo do 4 měsíců po poslední dávce chemoterapie pro metastatické onemocnění, během nebo do 6 měsíců po poslední dávce adjuvantní chemoterapie nebo nesnášela předchozí chemoterapii
• Pacient musí mít po léčbě 1 nebo více předchozími chemoterapiemi progresi onemocnění nebo nesnášenlivost, jak je uvedeno výše
• Všechny předchozí léčby jsou přijatelné, pokud neobsahovaly inhibitory bevacizumab, ramucirumab nebo PARP
• Elevace nádorových markerů bez rentgenového průkazu progrese onemocnění není při předchozí léčbě uspokojivá pro progresi
• Pacientovi je >= 18 let
• Pacient má očekávanou délku života >= 16 týdnů
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez krevních transfuzí (sbalených červených krvinek a krevních destiček) v posledních 28 dnech (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Bílé krvinky (WBC) > 3 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 X 10^9/l (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Žádné znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferázy (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Vypočtená clearance kreatininu v séru >= 60 ml/min/1,73 m^2 (do 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Proteinurie s bílkovinou v moči =< 1+ na proužku nebo rutinní analýze moči nebo 24hodinový sběr moči pro bílkoviny < 1000 mg bílkovin za 24 hodin (během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Parametry koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR], aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) =< 1,25 x institucionální limity, kromě případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulans nebo pacient užívá warfarin; pacienti na plné dávce antikoagulace musí být na stabilní dávce po dobu nejméně 14 dnů; pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR = < 3,0 bez jakýchkoli známek aktivního krvácení během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo patologického stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (nádorové postižení velkých krevních cév nebo varixů) (do 28 dnů před podáním studijní léčby)

• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1; Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Účinky olaparibu a ramucirumabu na vyvíjející se plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce včetně hormonální, bariérové ​​nebo abstinenční; antikoncepce musí být zahájena před zápisem do studia; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před léčbou; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; jak muži, tak ženy léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání olaparibu a ramucirumabu; mužští pacienti a jejich partnerky, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci, a to po celou dobu užívání hodnocené léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků) zabránit otěhotnění u partnera
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacient musí být ochoten podstoupit biopsii před léčbou, biopsie během léčby v 16. týdnu je volitelná, pokud je podle názoru zkoušejícího považována za bezpečná

• Pro zařazení do volitelného explorativního genetického a biomarkerového výzkumu musí pacienti splňovat následující kritéria:

  • Poskytování informovaného souhlasu pro genetický výzkum

  • Poskytování informovaného souhlasu pro výzkum biomarkerů

    • Pokud pacient odmítne účast na volitelném explorativním genetickém výzkumu nebo volitelném výzkumu biomarkerů, nedojde k žádnému postihu ani ke ztrátě přínosu pro pacienta; pacient nebude vyloučen z jiných částí studie
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky ústy a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, které by bránilo vstřebávání olaparibu
• Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) < 140 mmHg (systolický) a < 90 mmHg (diastolický) naměřený na klinice lékařem během 2 týdnů před zahájením studie; pacienti s hypertenzí mohou být léčeni maximálně 3 antihypertenzivy; kardiolog nebo specialista na krevní tlak musí do 4 týdnů od zařazení vyhodnotit pacienty, kteří užívají 3 antihypertenziva

• Pacienti, kteří mají následující rizikové faktory, jsou považováni za pacienty se zvýšeným rizikem srdeční toxicity a musí mít echokardiogramem zdokumentovanou ejekční frakci levé komory (LVEF) vyšší, než je spodní hranice normálu instituce (nebo 55 %, pokud práh pro normální stav není jinak specifikován ústavem pokyny) získané do 3 měsíců

  • Předchozí léčba antracykliny
  • Předchozí léčba trastuzumabem
  • Klasifikace II podle New York Heart Association (NYHA) kontrolovaná léčbou
  • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 12 měsíců (pacienti s anamnézou infarktu myokardu do 6 měsíců jsou vyloučeni)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz se nevyžaduje; pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou; pacienti s kompresí míchy jsou také vyloučeni, pokud se neuvažuje o tom, že pro tuto léčbu podstoupili definitivní léčbu a není prokázáno klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] stupeň 1 nebo výchozí stav, s výjimkou alopecie)
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace
• U pacienta se během 3 měsíců před randomizací vyskytlo jakékoli gastrointestinální krvácení stupně 3-4
• U pacienta se během 6 měsíců před zařazením do studie vyskytly jakékoli arteriální trombotické příhody, včetně mimo jiné infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris.
• Pacient má probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, symptomatickou nebo špatně kontrolovanou srdeční arytmii, nekontrolovanou trombotickou nebo hemoragickou poruchu nebo jakoukoli jinou závažnou nekontrolovanou zdravotní poruchu podle názoru zkoušejícího
• Pacient má probíhající nebo aktivní psychiatrické onemocnění nebo sociální situaci, která by omezovala dodržování studijních požadavků

• Klinicky významné onemocnění periferních cév nebo cévní onemocnění (aneuryzma břišní aorty > 5 cm) nebo disekce aorty; pokud je známa anamnéza aneuryzmatu břišní aorty o průměru >= 4 cm, musí být splněny všechny následující podmínky

  • Ultrazvuk za posledních 6 měsíců vyžaduje doklad, že je =< 5 cm
  • Pacient musí být bez příznaků aneuryzmatu
  • Krevní tlak musí být dobře kontrolován, jak je definováno v tomto protokolu
• Pacient má nekontrolovanou nebo špatně kontrolovanou hypertenzi navzdory standardní lékařské péči, jak je definováno v tomto protokolu
• NYHA klasifikace III nebo IV
• Klidový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT (QTC) >= 470 ms detekovaným ve 2 nebo více časových bodech během 2 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; pokud EKG prokáže QTC >= 470 ms, bude pacient způsobilý pouze v případě, že opakované EKG prokáže QTC =< 470 ms
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 3 let
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Otevřená biopsie, nehojící se rána, vřed nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby (perkutánní, endobronchiální a endoskopické biopsie jsou povoleny)
• Pacient podstoupil chemoterapii, radioterapii (kromě paliativních důvodů), imunoterapii nebo cílenou terapii rakoviny žaludku do 3 týdnů od studijní léčby
• Pacient dostal jakoukoli hodnocenou terapii do 4 týdnů od zařazení
• Pacient byl dříve léčen bevacizumabem, ramucirumabem nebo jakýmkoli inhibitorem PARP, včetně olaparibu
• Pacienti nesmí mít známky koagulopatie nebo krvácivé diatézy; je povolena terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody; klinická indikace terapeutické antikoagulace musí být před zařazením jasně zdokumentována a musí být projednána s hlavním zkoušejícím (PI); vzhledem k riziku závažného krvácení u ramucirumabu, pacienti užívající více než 2 antitrombotika, včetně, ale bez omezení na, protidestičkových látek (nesteroidní protizánětlivé léky [NSAIDS]/aspirin, klopidogrel), heparin, nízkomolekulární heparin, warfarin a přímý inhibitor trombinu budou vyloučeny
• Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib a ramucirumab
• Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kombinační/srovnávací látku
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a ramucirumab mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky
• Imunokompromitovaní pacienti, to zahrnuje pacienty pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kvůli možnosti interakce s antiretrovirovou terapií a ramucirumabem a/nebo olaparibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň
• Pacienti se známou anamnézou infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definované jako detekovatelný virus hepatitidy C [HCV] ribonukleová kyselina [RNA]); Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Pacient má známou a aktivní závislost na alkoholu nebo drogách
• Pacient má souběžnou aktivní malignitu jinou než léčenou nemelanomovou rakovinu kůže nebo in situ novotvar; pacient s předchozí anamnézou malignity je způsobilý za předpokladu, že je bez onemocnění po dobu >= 5 let
• Pacienti nemusí mít znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno
• Pacienti nemuseli mít předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo dvojitou transplantaci pupečníkové krve (dUCBT)
• Pacienti nemusí mít současné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 1 měsíce před zahájením studie s léky, s výjimkou případů, kdy šlo o dočasný incident (zlepší se během < 24 hodin [h] s lékařskou kontrolou)
• Anamnéza hemoptýzy během posledního 1 měsíce
• Anamnéza břišní píštěle, intraabdominálního abscesu nebo gastrointestinální perforace během posledních 3 měsíců
• Závislost na IV hydrataci > 1 den v týdnu v rámci screeningového období
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, nejsou způsobilí; požadované vymývací období před zahájením léčby je 2 týdny u inhibitorů CYP3A, 3 týdny u induktorů CYP3A a 5 týdnů u enzalutamidu; dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze
• Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné)
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
• Předchozí zápis do současného studia
• Současné používání přírodních bylinných produktů nebo jiných doplňkových alternativních léků; pokud byly použity dříve, pacienti musí mít alespoň 1 týdenní vymytí a během účasti v této studii je musí přestat používat