Olaparib en Ramucirumab bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of lokaal recidiverende maag- of gastro-oesofageale junctiekanker die niet operatief kan worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet histologisch bevestigd maagcarcinoom hebben, inclusief gastro-oesofageale overgang (GEJ) adenocarcinoom (patiënten met adenocarcinoom van de distale slokdarm komen in aanmerking als de primaire tumor de GEJ betreft)
• De patiënt heeft een gemetastaseerde ziekte of een lokaal terugkerende, inoperabele ziekte
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• De patiënt moet ziekteprogressie hebben ervaren tijdens of binnen 4 maanden na de laatste dosis chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte, tijdens of binnen 6 maanden na de laatste dosis adjuvante chemotherapie, of intolerant zijn geweest voor eerdere chemotherapie
• De patiënt moet ziekteprogressie of intolerantie hebben ervaren zoals hierboven beschreven na behandeling met 1 of meer eerdere chemokuren
• Alle voorgaande behandelingen zijn acceptabel zolang ze geen bevacizumab, ramucirumab of PARP-remmers bevatten
• Verhoging van tumormarkers zonder radiografisch bewijs van ziekteprogressie is niet bevredigend voor progressie bij eerdere behandeling
• De patiënt is >= 18 jaar oud
• De patiënt heeft een levensverwachting van >= 16 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0-1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 10 g/dL zonder bloedtransfusies (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies) in de afgelopen 28 dagen (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Witte bloedcellen (WBC) > 3 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed of beenmergbiopsie, indien klinisch geïndiceerd (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferasen (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze =< 5 moeten zijn x ULN (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Berekende serumcreatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2 (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling)
• Proteïnurie met urinair eiwit =< 1+ op dipstick of routine urineonderzoek, of een 24-uurs urineverzameling voor eiwit < 1000 mg eiwit in 24 uur (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Stollingsparameters (international normalized ratio [INR], geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT]) =< 1,25 x institutionele limieten, behalve wanneer een lupus-anticoagulans is bevestigd of de patiënt warfarine gebruikt; patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten gedurende ten minste 14 dagen een stabiele dosis krijgen; als de patiënt warfarine krijgt, moet de patiënt een INR =< 3,0 hebben zonder enig bewijs van actieve bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (tumorbetrokkenheid met grote bloedvaten of spataderen) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling)

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1; postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
  • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• De effecten van olaparib en ramucirumab op de zich ontwikkelende foetus zijn niet bekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, waaronder hormonale anticonceptie, barrièretherapie of onthouding; anticonceptie moet worden gestart voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; zowel mannen als vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van olaparib en ramucirumab; mannelijke patiënten en hun partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddel(en) om zwangerschap bij een partner te voorkomen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• De patiënt moet bereid zijn om voorafgaand aan de behandeling een biopsie te ondergaan, een biopsie tijdens de behandeling in week 16 is optioneel als dit naar de mening van de onderzoeker veilig wordt geacht

• Voor deelname aan optioneel verkennend genetisch en biomarkeronderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

  • Verlenen van geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek

  • Verlenen van geïnformeerde toestemming voor onderzoek naar biomarkers

    • Als een patiënt weigert deel te nemen aan het optionele verkennend genetisch onderzoek of het optionele biomarkeronderzoek, volgt er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt; de patiënt wordt niet uitgesloten van andere delen van het onderzoek
• Patiënten moeten orale medicatie via de mond kunnen verdragen en mogen geen gastro-intestinale ziekte hebben die absorptie van olaparib zou verhinderen
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) < 140 mmHg (systolisch) en < 90 mmHg (diastolisch) genomen in de kliniek door een medische professional binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie; patiënten met hypertensie kunnen worden behandeld met maximaal 3 antihypertensiva; een cardioloog of bloeddrukspecialist moet patiënten evalueren die 3 antihypertensiva gebruiken binnen 4 weken na inschrijving

• Patiënten met de volgende risicofactoren worden geacht een verhoogd risico te lopen op cardiale toxiciteit en moeten een gedocumenteerde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) hebben door middel van een echocardiogram dat groter is dan de ondergrens van normaal van de instelling (of 55% als de drempel voor normaal niet anders is gespecificeerd door de instelling). richtlijnen) behaald binnen 3 maanden

  • Voorafgaande behandeling met antracyclines
  • Voorafgaande behandeling met trastuzumab
  • Een classificatie van de New York Heart Association (NYHA) van II gecontroleerd met behandeling
  • Voorafgaande centrale thoracale radiotherapie (RT), inclusief RT naar het hart
  • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 12 maanden (patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden zijn uitgesloten)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren; een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig; de patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen; patiënten met compressie van het ruggenmerg worden ook uitgesloten, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben ondergaan en er bewijs is van een klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten hebben > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia)
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• De patiënt heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie gastro-intestinale bloedingen van graad 3 of 4 doorgemaakt
• De patiënt heeft arteriële trombotische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
• De patiënt heeft een aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, symptomatische of slecht gecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde trombotische of hemorragische aandoening, of enige andere ernstige ongecontroleerde medische aandoening naar de mening van de onderzoeker
• De patiënt heeft een aanhoudende of actieve psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken

• Klinisch significante perifere vasculaire ziekte of vasculaire ziekte (abdominaal aorta-aneurysma > 5 cm) of aortadissectie; als een aneurysma van de abdominale aorta met een diameter van >= 4 cm bekend is, moet aan al het volgende worden voldaan

  • Een echografie in de afgelopen 6 maanden is vereist om te documenteren dat het = < 5 cm is
  • Patiënt moet asymptomatisch zijn van het aneurysma
  • De bloeddruk moet goed onder controle zijn, zoals gedefinieerd in dit protocol
• De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie ondanks de standaard medische behandeling zoals gedefinieerd in dit protocol
• NYHA-classificatie van III of IV
• Een elektrocardiogram (EKG) in rust met een gecorrigeerde QT (QTC) >= 470 msec gedetecteerd op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 2 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; als het ECG QTC >= 470 msec laat zien, komt de patiënt alleen in aanmerking als een herhaald ECG QTC =< 470 msec aantoont
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 3 jaar
• Grote operatie binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
• Een open biopsie, niet-genezende wond, zweer of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling (percutane, endobronchiale en endoscopische biopsieën zijn toegestaan)
• De patiënt heeft binnen 3 weken na de studiebehandeling chemotherapie, radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), immunotherapie of gerichte therapie voor maagkanker gekregen
• De patiënt heeft binnen 4 weken na inschrijving een onderzoekstherapie gekregen
• De patiënt is eerder behandeld met bevacizumab, ramucirumab of een PARP-remmer, waaronder olaparib
• Patiënten mogen geen bewijs hebben van coagulopathie of bloedingsdiathese; therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan; de klinische indicatie voor therapeutische antistolling moet voorafgaand aan inschrijving duidelijk worden gedocumenteerd en moet worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI); vanwege het risico op ernstige bloedingen met ramucirumab, patiënten op meer dan of gelijk aan 2 antitrombotische middelen, inclusief maar niet beperkt tot plaatjesaggregatieremmers (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID's]/aspirine, clopidogrel), heparine, laagmoleculaire gewichtheparine, warfarine en een directe trombineremmer worden uitgesloten
• De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib en ramucirumab
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het combinatie-/vergelijkingsmiddel
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib en ramucirumab teratogene of abortieve effecten kunnen hebben.
• Immuungecompromitteerde patiënten, waaronder humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten, vanwege de mogelijkheid van interactie met antiretrovirale therapie en ramucirumab en/of olaparib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of met een bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als detecteerbaar hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA]); Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• De patiënt heeft een bekende en actieve alcohol- of drugsverslaving
• De patiënt heeft gelijktijdig een andere actieve maligniteit dan behandelde niet-melanoom huidkanker of in situ neoplasma; een patiënt met een voorgeschiedenis van maligniteit komt in aanmerking, op voorwaarde dat deze >= 5 jaar ziektevrij is
• Patiënten hebben mogelijk geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myelogene leukemie (AML) op perifeer bloeduitstrijkje of beenmergbiopsie, indien klinisch geïndiceerd
• Patiënten hebben mogelijk niet eerder een allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT) ondergaan
• Patiënten mogen geen actuele tekenen en/of symptomen van darmobstructie hebben binnen 1 maand voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen, behalve als het een tijdelijk incident was (verbeterd binnen <24 uur [uur] met medische behandeling)
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing in de afgelopen 1 maand
• Geschiedenis van abdominale fistel, intra-abdominaal abces of gastro-intestinale perforatie in de afgelopen 3 maanden
• Afhankelijkheid van intraveneuze hydratatie > 1 dag per week binnen de screeningsperiode
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5 zijn, komen niet in aanmerking; de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de behandeling is 2 weken voor CYP3A-remmers, 3 weken voor CYP3A-inductoren en 5 weken voor enzalutamide; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel)
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Huidig ​​gebruik van natuurlijke kruidenproducten of andere complementaire alternatieve medicijnen; indien eerder gebruikt, moeten patiënten ten minste 1 week wash-out hebben en moeten ze stoppen met het gebruik ervan tijdens deelname aan dit onderzoek