Olaparib i ramucyrumab w leczeniu pacjentów z przerzutowym lub miejscowo nawracającym rakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, którego nie można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć potwierdzonego histologicznie raka żołądka, w tym gruczolakoraka połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) (pacjenci z gruczolakorakiem dystalnej części przełyku kwalifikują się, jeśli guz pierwotny obejmuje GEJ)
• U pacjenta występuje choroba przerzutowa lub miejscowo nawracająca, nieoperacyjna choroba
• U pacjenta musi występować mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• U pacjenta wystąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu 4 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii choroby przerzutowej, w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii uzupełniającej lub nietolerancja wcześniejszej chemioterapii
• U pacjenta musi wystąpić progresja choroby lub nietolerancja, jak opisano powyżej, po leczeniu 1 lub większą liczbą wcześniejszych chemioterapii
• Wszystkie poprzednie terapie są dopuszczalne, o ile nie zawierały bewacyzumabu, ramucyrumabu ani inhibitorów PARP
• Wzrost markerów nowotworowych bez radiograficznych dowodów progresji choroby nie jest zadowalający dla progresji po wcześniejszym leczeniu
• Pacjent ma >= 18 lat
• Oczekiwana długość życia pacjenta wynosi >= 16 tygodni
• Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 10 g/dl bez transfuzji krwi (koncentrat krwinek czerwonych i transfuzje płytek krwi) w ciągu ostatnich 28 dni (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Białe krwinki (WBC) > 3 x 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 X 10^9/l (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli istnieją wskazania kliniczne (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferazy asparaginianowe (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być =< 5 x GGN (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Obliczony klirens kreatyniny w surowicy >= 60 ml/min/1,73 m^2 (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Białkomocz z białkiem w moczu =< 1+ w teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu lub 24-godzinna zbiórka moczu pod kątem białka < 1000 mg białka w ciągu 24 godzin (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Parametry krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR], czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) =< 1,25 x limity instytucji, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy lub pacjent przyjmuje warfarynę; pacjenci przyjmujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 14 dni; w przypadku przyjmowania warfaryny pacjent musi mieć INR = < 3,0 bez oznak aktywnego krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub stanu patologicznego, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (zajęcie guza głównych naczyń krwionośnych lub żylaków) (w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)

• stan pomenopauzalny lub dowód niemożności zajścia w ciążę w przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1; okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
  • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Wpływ olaparybu i ramucyrumabu na rozwijający się płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, w tym hormonalnej, mechanicznej lub abstynencji; antykoncepcję należy rozpocząć przed włączeniem do badania; pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu podawania olaparybu i ramucyrumabu; pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) zapobiegać ciąży u partnera
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjent musi wyrazić chęć poddania się biopsji przed leczeniem, biopsja w trakcie leczenia w 16. tygodniu jest opcjonalna, jeśli w opinii badacza jest bezpieczna

• W celu włączenia do opcjonalnych eksploracyjnych badań genetycznych i biomarkerów pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

  • Zapewnienie świadomej zgody na badania genetyczne

  • Zapewnienie świadomej zgody na badanie biomarkerów

    • Jeśli pacjent odmówi udziału w opcjonalnych eksploracyjnych badaniach genetycznych lub opcjonalnych badaniach biomarkerów, pacjent nie poniesie żadnej kary ani nie utraci korzyści; pacjent nie zostanie wykluczony z innych części badania
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować doustne leki przyjmowane doustnie i nie mogą cierpieć na choroby żołądkowo-jelitowe, które uniemożliwiałyby wchłanianie olaparybu
• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) < 140 mmHg (skurczowe) i < 90 mmHg (rozkurczowe) zmierzone w warunkach klinicznych przez pracownika służby zdrowia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania; pacjenci z nadciśnieniem tętniczym mogą być leczeni maksymalnie 3 lekami przeciwnadciśnieniowymi; kardiolog lub specjalista od ciśnienia krwi musi ocenić pacjentów przyjmujących 3 leki przeciwnadciśnieniowe w ciągu 4 tygodni od włączenia

• Uważa się, że pacjenci, u których występują następujące czynniki ryzyka, są narażeni na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności i muszą mieć udokumentowaną frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym większą niż dolna granica normy danej instytucji (lub 55%, jeśli próg normy nie został określony przez placówkę wytycznych) uzyskanych w ciągu 3 miesięcy

  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami
  • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) II kontrolowana z leczeniem
  • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
  • Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wyklucza się pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany; pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego są również wykluczeni, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i wykazują klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 1 lub wartość wyjściowa, z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• U pacjenta wystąpiło jakiekolwiek krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją
• U pacjenta wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w tętnicach, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• pacjent ma trwającą lub czynną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, objawową lub słabo kontrolowaną arytmię serca, niekontrolowaną chorobę zakrzepową lub krwotoczną lub jakiekolwiek inne poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne w opinii badacza
• Pacjent cierpi na trwającą lub aktywną chorobę psychiczną lub sytuację społeczną, która ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania

• Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub choroba naczyń (tętniak aorty brzusznej > 5 cm) lub rozwarstwienie aorty; jeśli w wywiadzie stwierdzono tętniaka aorty brzusznej o średnicy >= 4 cm, należy spełnić wszystkie poniższe warunki

  • Wymagane USG w ciągu ostatnich 6 miesięcy, aby udokumentować, że wynosi =< 5 cm
  • Pacjent musi być bezobjawowy z powodu tętniaka
  • Ciśnienie krwi musi być dobrze kontrolowane, jak określono w tym protokole
• U pacjenta występuje niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie pomimo standardowego postępowania medycznego określonego w tym protokole
• Klasyfikacja NYHA III lub IV
• Elektrokardiogram spoczynkowy (EKG) ze skorygowanym odstępem QT (QTC) >= 470 ms wykrytym w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 2 godzin lub zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie; jeśli EKG wykaże QTC >= 470 ms, pacjent zostanie zakwalifikowany tylko wtedy, gdy powtórne EKG wykaże QTC =< 470 ms
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej w ciągu 3 lat
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji
• Otwarta biopsja, niegojąca się rana, owrzodzenie lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia (dozwolone są biopsje przezskórne, dooskrzelowe i endoskopowe)
• Pacjent otrzymał chemioterapię, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), immunoterapię lub terapię celowaną raka żołądka w ciągu 3 tygodni leczenia badanym lekiem
• Pacjent otrzymał jakąkolwiek eksperymentalną terapię w ciągu 4 tygodni od włączenia
• Pacjent był wcześniej leczony bewacyzumabem, ramucyrumabem lub jakimkolwiek inhibitorem PARP, w tym olaparybem
• Pacjenci nie mogą wykazywać objawów koagulopatii lub skazy krwotocznej; dozwolona jest terapeutyczna antykoagulacja w przypadku wcześniejszych incydentów zakrzepowo-zatorowych; wskazanie kliniczne do terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego musi być wyraźnie udokumentowane przed włączeniem do badania i musi zostać omówione z głównym badaczem (PI); ze względu na ryzyko ciężkiego krwawienia podczas stosowania ramucyrumabu, pacjenci otrzymujący co najmniej 2 leki przeciwzakrzepowe, w tym między innymi leki przeciwpłytkowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]/aspiryna, klopidogrel), heparynę, niskocząsteczkowe leki heparyna masowa, warfaryna i bezpośredni inhibitor trombiny zostaną wykluczone
• Pacjent ma planowaną lub zaplanowaną poważną operację do wykonania w trakcie badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu i ramucyrumabu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na lek złożony/porównawczy
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i ramucyrumab mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne
• Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), ze względu na możliwość interakcji z terapią przeciwretrowirusową i ramucyrumabem i (lub) olaparybem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku
• Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (określanym jako wykrywalny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] kwas rybonukleinowy [RNA]); Uwaga: nie są wymagane żadne badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Pacjent ma znane i czynne uzależnienie od alkoholu lub narkotyków
• u pacjenta występuje współistniejący aktywny nowotwór złośliwy inny niż leczony nieczerniakowy rak skóry lub nowotwór in situ; kwalifikuje się pacjent z chorobą nowotworową w wywiadzie, pod warunkiem że nie chorował przez >= 5 lat
• Pacjenci mogą nie mieć cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS) lub ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli jest to klinicznie wskazane
• Pacjenci mogli nie mieć wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej (dUCBT)
• Pacjenci mogą nie mieć aktualnych oznak i/lub objawów niedrożności jelit w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, z wyjątkiem sytuacji, gdy był to incydent tymczasowy (poprawa w ciągu < 24 godzin [godz.] dzięki leczeniu)
• Historia krwioplucia w ciągu ostatniego miesiąca
• Historia przetoki brzusznej, ropnia w jamie brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Uzależnienie od nawodnienia dożylnego > 1 dzień w tygodniu w okresie skriningu
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5, nie kwalifikują się; wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia wynosi 2 tygodnie dla inhibitorów CYP3A, 3 tygodnie dla induktorów CYP3A i 5 tygodni dla enzalutamidu; dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi)
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Bieżące stosowanie naturalnych produktów ziołowych lub innych uzupełniających leków alternatywnych; jeśli były stosowane wcześniej, pacjenci muszą mieć co najmniej 1-tygodniowe wypłukiwanie i muszą zaprzestać ich używania podczas udziału w tym badaniu