Olaparib ja ramusirumabi hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut tai paikallisesti uusiutuva maha- tai ruokatorven liitossyöpä, jota ei voida poistaa leikkauksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu mahalaukun syöpä, mukaan lukien gastroesophageal junction (GEJ) -adenokarsinooma (potilaat, joilla on distaalisen ruokatorven adenokarsinooma, ovat kelvollisia, jos primaarisessa kasvaimessa on GEJ)
• Potilaalla on etäpesäkkeinen sairaus tai paikallisesti uusiutuva, leikkauskelvoton sairaus
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v) 1.1 mukaan
• Potilaalla on täytynyt olla sairauden eteneminen metastasoituneen taudin viimeisen kemoterapiaannoksen aikana tai 4 kuukauden sisällä sen jälkeen, viimeisen adjuvanttikemoterapian annoksen aikana tai 6 kuukauden kuluessa viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen, tai potilas on sietänyt aikaisempaa kemoterapiaa
• Potilaalla on täytynyt olla edellä kuvatun taudin etenemistä tai intoleranssia yhden tai useamman aikaisemman kemoterapian jälkeen
• Kaikki aiemmat hoidot ovat hyväksyttäviä, kunhan ne eivät sisällä bevasitsumabia, ramusirumabia tai PARP-estäjiä
• Kasvainmarkkerien kohoaminen ilman radiologista näyttöä taudin etenemisestä ei ole tyydyttävä aiemman hoidon etenemisen kannalta
• Potilas on yli 18-vuotias
• Potilaan elinajanodote on >= 16 viikkoa
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0-1 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobiini >= 10 g/dl ilman verensiirtoja (pakatut punasolut ja verihiutaleiden siirrot) viimeisten 28 päivän aikana (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Valkosolut (WBC) > 3 x 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Ei myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä perifeerisen veren näytteessä tai luuytimen biopsiassa, jos se on kliinisesti aiheellista (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasit (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 x ULN (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Laskettu seerumin kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Proteinuria virtsan proteiinilla = < 1+ mittatikulla tai rutiinivirtsan analyysissä tai 24 tunnin virtsankeräys proteiinille < 1000 mg proteiinia 24 tunnissa (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Hyytymisparametrit (kansainvälinen normalisoitu suhde [INR], aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika [aPTT]) = < 1,25 x laitosrajat, paitsi jos lupus-antikoagulantti on vahvistettu tai potilas saa varfariinia; potilaiden, jotka saavat täyden annoksen antikoagulaatiohoitoa, on oltava vakaalla annoksella vähintään 14 päivän ajan; jos potilaalla on varfariinia, hänellä on oltava INR = < 3,0 ilman näyttöä aktiivisesta verenvuodosta 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai patologinen tila, johon liittyy suuri verenvuotoriski (kasvain liittyy suuriin verisuoniin tai suonikohjuihin) (28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)

• Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1; postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
  • Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden kuluttua viimeisistä kuukautisista
  • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Olaparibin ja ramusirumabin vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä, mukaan lukien hormonaalinen, este tai raittius; ehkäisy on aloitettava ennen tutkimukseen ilmoittautumista; hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen hoitoa; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; sekä tähän tutkimusohjelmaan kuuluvien miesten ja naisten on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja kolmen kuukauden ajan olaparibin ja ramusirumabin annon jälkeen; Miespotilaiden ja heidän kumppaniensa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia ja jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmäkäyttöön koko tutkimushoidon ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen estääkseen kumppanin raskauden
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaan on oltava valmis ottamaan biopsian ennen hoitoa, hoitobiopsia viikolla 16 on valinnainen, jos se kokee tutkijan mielestä turvallisen

• Valinnaiseen geneettiseen ja biomarkkeritutkimukseen osallistumiseksi potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Tietoon perustuvan suostumuksen antaminen geenitutkimukseen

  • Tietoisen suostumuksen antaminen biomarkkeritutkimukselle

    • Jos potilas kieltäytyy osallistumasta valinnaiseen tutkivaan geenitutkimukseen tai valinnaiseen biomarkkeritutkimukseen, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä; potilasta ei suljeta pois tutkimuksen muista osista
• Potilaiden tulee sietää suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairautta, joka estäisi olaparibin imeytymisen
• Riittävästi kontrolloitu verenpaine (BP) < 140 mmHg (systolinen) ja < 90 mmHg (diastolinen) lääkärin klinikalla 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista; hypertensiopotilaita voidaan hoitaa enintään kolmella verenpainelääkkeellä; kardiologin tai verenpaineasiantuntijan on arvioitava potilaat, jotka käyttävät kolmea verenpainelääkettä 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta

• Potilailla, joilla on seuraavat riskitekijät, katsotaan olevan suurentunut sydäntoksisuuden riski ja heillä on oltava kaikukardiogrammissa dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) suurempi kuin laitoksen normaalin alaraja (tai 55 %, jos normaalin kynnys ei ole laitoksen muutoin määritellyt ohjeet) saatu 3 kuukauden kuluessa

  • Aiempi hoito antrasykliineillä
  • Aiempi trastutsumabihoito
  • New York Heart Associationin (NYHA) II-luokitus, joka on hallinnassa hoidolla
  • Aikaisempi keskusrintakehän sädehoito (RT), mukaan lukien sydämen RT
  • Anamneesissa sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä (potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä, eivät ole mukana)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei vaadita; potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa; potilaat, joilla on selkäydinkompressio, suljetaan myös pois, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille [CTCAE], aste 1 tai lähtötaso, paitsi hiustenlähtö)
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Potilaalla on ollut mitä tahansa asteen 3–4 maha-suolikanavan verenvuotoa 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Potilaalla on ollut valtimotromboottisia tapahtumia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Potilaalla on meneillään tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, oireinen tai huonosti hallinnassa oleva sydämen rytmihäiriö, hallitsematon tromboottinen tai verenvuotohäiriö tai jokin muu tutkijan mielestä vakava hallitsematon sairaus
• Potilaalla on meneillään tai aktiivinen psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista

• Kliinisesti merkittävä perifeerinen verisuonisairaus tai verisuonisairaus (vatsa-aortan aneurysma > 5 cm) tai aortan dissektio; jos tiedossa on vatsa-aortan aneurysma, jonka halkaisija on >= 4 cm, kaikki seuraavat on täytettävä

  • Viimeisten 6 kuukauden aikana suoritettu ultraääni vaatii dokumentoimaan, että se on < 5 cm
  • Potilaan tulee olla oireeton aneurysmasta
  • Verenpaineen on oltava hyvin hallinnassa tämän protokollan mukaisesti
• Potilaalla on hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva hypertensio huolimatta tässä protokollassa määritellystä tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta
• NYHA-luokitus III tai IV
• Lepoelektrokardiogrammi (EKG), jonka korjattu QT (QTC) >= 470 ms on havaittu kahdessa tai useammassa ajankohdassa 2 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä; jos EKG osoittaa QTC >= 470 ms, potilas on kelvollinen vain, jos toistuva EKG osoittaa QTC = < 470 ms.
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia kolmen vuoden sisällä
• Suuri leikkaus 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista
• Avoin biopsia, parantumaton haava, haava tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista (perkutaaniset, endobronkiaaliset ja endoskooppiset biopsiat ovat sallittuja)
• Potilas on saanut kemoterapiaa, sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä), immunoterapiaa tai kohdennettua mahasyövän hoitoa 3 viikon sisällä tutkimushoidosta
• Potilas on saanut tutkittavaa hoitoa 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta
• Potilas on saanut aikaisempaa hoitoa bevasitsumabilla, ramusirumabilla tai millä tahansa PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi
• Potilailla ei saa olla merkkejä koagulopatiasta tai verenvuotodiateesista; terapeuttinen antikoagulaatio aikaisempien tromboembolisten tapahtumien varalta on sallittu; terapeuttisen antikoagulaation kliininen käyttöaihe on dokumentoitava selvästi ennen ilmoittautumista, ja siitä on keskusteltava päätutkijan (PI) kanssa; Ramusirumabin aiheuttaman vakavan verenvuodon riskin vuoksi potilaat, jotka saavat vähintään kahta verihiutaleiden vastaista ainetta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, verihiutaleiden vastaiset aineet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet [NSAIDS]/aspiriini, klopidogreeli), hepariini, pienimolekyylinen hepariinia, varfariinia ja suoraa trombiinin estäjää ei oteta huomioon
• Potilaalla on valittava tai suunniteltu suuri leikkaus, joka suoritetaan kliinisen tutkimuksen aikana
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi ja ramucirumabi
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä yhdistelmä-/vertailuaineelle
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibilla ja ramucirumabilla voi olla teratogeenisia tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia.
• Immuunipuutteiset potilaat, mukaan lukien HIV-positiiviset potilaat, koska ne voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia antiretroviraalisen hoidon ja ramusirumabin ja/tai olaparibin kanssa; Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla
• Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty havaittavaksi hepatiitti C -viruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA]) infektio; Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Potilaalla on tiedossa ja aktiivinen alkoholi- tai huumeriippuvuus
• Potilaalla on samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ -kasvain; potilas, jolla on aiemmin ollut pahanlaatuinen kasvain, on kelvollinen, jos hän on ollut taudista yli 5 vuotta
• Potilailla ei välttämättä ole myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) tai akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä perifeerisen veren näytteessä tai luuydinbiopsiassa, jos se on kliinisesti aiheellista
• Potilaille ei ehkä ole aiemmin tehty allogeenistä luuydinsiirtoa tai kaksoisnapanuoran verensiirtoa (dUCBT)
• Potilailla ei välttämättä ole nykyisiä merkkejä ja/tai oireita suolen tukkeutumisesta 1 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, paitsi jos kyseessä oli tilapäinen tapaus (parantunut < 24 tunnin [h] kuluessa lääketieteellisellä hoidolla)
• Anamneesi hemoptysis viimeisen 1 kuukauden aikana
• Aiempi vatsan fisteli, vatsansisäinen paise tai maha-suolikanavan perforaatio viimeisen 3 kuukauden aikana
• Riippuvuus suonensisäisestä nesteytyksestä > 1 päivä viikossa seulontajakson aikana
• Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. vaadittu poistumisaika ennen hoidon aloittamista on 2 viikkoa CYP3A:n estäjillä, 3 viikkoa CYP3A:n indusoijilla ja 5 viikkoa enzalutamidilla; dihydropyridiinin kalsiumkanavasalpaajat ovat sallittuja verenpainetaudin hoidossa
• Kokoverensiirrot viimeisten 120 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa (pakatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä)
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Luonnollisten yrttituotteiden tai muiden täydentävien vaihtoehtoisten lääkkeiden nykyinen käyttö; jos potilaita on käytetty aiemmin, potilaiden tulee olla vähintään 1 viikon huuhtoutumisjakso ja heidän on lopetettava niiden käyttö osallistuessaan tähän tutkimukseen