Аутологичные CD8+ SLC45A2-специфические Т-лимфоциты с циклофосфамидом, алдеслейкином и ипилимумабом при лечении пациентов с метастатической увеальной меланомой

Критерии включения:

• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): гистопатологическая документация меланомы одновременно с диагнозом метастатического заболевания или первичной увеальной меланомы высокого риска, определяемой как показатель рецидива > 50% за 5 лет. Диагноз увеальной меланомы может быть поставлен клинически без первичной оценки ткани, на основании анамнеза и записей. Наличие в анамнезе брахитерапии глаза является достаточным клиническим подтверждением диагноза увеальной меланомы.
• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): гематокрит (HCT) >= 24% или гемоглобин (HB) >= 8 г/дл.
• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): Тромбоциты > 50 000.
• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): Экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A:0201 или HLA-A:2402.
• ФЕРЕСИС (ТУРНИКЕТ 1): Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)/ Зуброд, статус производительности 0-1.
• PHERESIS (TURNSTILE 1): Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Предлагаемые меры предосторожности следует использовать для сведения к минимуму риска наступления беременности по крайней мере за 1 месяц до начала терапии, а также в течение 3 месяцев после завершения исследования, пока женщины находятся в исследовании. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе.
• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): Пациенты мужского пола должны быть готовы и способны использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью во время и в течение как минимум 3 месяцев после завершения исследования, если их сексуальные партнеры являются WOCBP.
• ФЕРЕСИС (ТУРНИКЕТ 1): Желание и возможность дать информированное согласие.
• ФЕРЕЗИС (ТУРНИКЕТ 1): Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к =< степени 1, исходному уровню, либо считаться необратимой. Некоторые несерьезные исключения включают алопецию, гипотиреоз, невропатию, тошноту, дефицит коры надпочечников, требующий физиологической заместительной дозы стероидов, и другие состояния, отмеченные и одобренные главным исследователем (ИП).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИЮ ЦИКЛОФОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИЮ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): статус эффективности ECOG/Zubrod 0–1 (оцените по крайней мере за 1 неделю до инфузии Т-клеток).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИИ ЦИКЛОПОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): двумерное измеримое заболевание путем пальпации при клиническом осмотре или рентгенографической визуализации в соответствии с irRC (оценка не менее чем за 1 неделю до Т-клеточной терапии). настой).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИЮ ЦИКЛОФОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): должно пройти не менее 4 недель после последней химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии, лучевой терапии, терапии, направленной на печень, или обширное оперативное вмешательство. Не менее 6 недель для нитрозомочевины, митомицина С и липосомального доксорубицина. Если инфузии ипилимумаба начинаются до введения Т-лимфоцитов, интервал между ними должен составлять не менее 21 дня (оценка проводится не менее чем за 1 неделю до инфузии Т-лимфоцитов).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИЮ ЦИКЛОФОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): Только для когорты ипилимумаба: токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к =< степени 1, исходному уровню, либо быть считается необратимым. Некоторые несерьезные исключения включают алопецию, гипотиреоз, невропатию, тошноту, недостаточность коры надпочечников, требующую физиологической заместительной дозы стероидов, и другие состояния, отмеченные и одобренные ИП (оцените по крайней мере за 1 неделю до инфузии Т-клеток).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИЮ ЦИКЛОФОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): у пациентов должны быть метастазы в печени (обследуйте по крайней мере за 1 неделю до инфузии Т-клеток).
• ИНФУЗИЯ T-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИИ ЦИКЛОПОСФАМИДА, T-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): лица с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать и использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его завершения. исследования (оцените по крайней мере за 1 неделю до инфузии Т-клеток).
• ИНФУЗИЯ Т-КЛЕТОК (ВКЛЮЧАЕТ ИНФУЗИИ ЦИКЛОФОСФАМИДА, Т-КЛЕТОК, АНТИ-CTLA4 ИНФУЗИИ И SC IL-2) (ТУРНИКЕТ 2): Готовность и способность дать информированное согласие (оцените как минимум за 1 неделю до инфузии Т-клеток).

Критерий исключения:

• ФЕРЕЗИС: допускается вторичное злокачественное новообразование, если оно не требует сопутствующей терапии.
• ФЕРЕЗИС: Беременные женщины, кормящие матери, мужчины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции. Женщинам детородного возраста с положительным тестом на беременность за 3 дня до проведения фереза.

• ФЕРЕЗИС: Значительные сердечно-сосудистые нарушения, определяемые любым из следующих признаков:

  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Клинически значимая гипотензия
  • Симптомы ишемической болезни сердца (стенокардия, одышка)
  • Наличие сердечных аритмий на электрокардиограмме (ЭКГ), требующих медикаментозной терапии
• ФЕРЕЗИС: аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, а также пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (например, системная красная волчанка, васкулит, инфильтративное заболевание легких), возможное прогрессирование которых во время лечения было бы расценено исследователем как неприемлемое. Приемлемые исключения включают: тиреоидит Хашимото, сахарный диабет 1 типа и другие локализованные или неактивные состояния с одобрения PI.
• ФЕРЕЗИС: Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
• ФЕРЕЗИС: положительные скрининговые тесты на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (гепатит В) и вирус гепатита С (гепатит С). Если положительные результаты не свидетельствуют об истинно активной или хронической инфекции, пациента можно лечить.
• ФЕРЕЗИС: участие в любом другом иммунотерапевтическом лечении, которое, по мнению главного исследователя, было бы небезопасным для дальнейшей иммунотерапии блокадой контрольных точек.
• Лейкоциты (WBC) = < 2000/мкл (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Hct = < 24% или Hb = < 8 г/дл (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) = < 1000 (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Тромбоциты = < 50 000 (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Креатинин >= 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) >= 5 x ВГН (поскольку у всех пациентов будут метастазы в печень) (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Билирубин >= 3 x ULN (до инфузий циклофосфамида и Т-клеток).
• Беременные женщины, кормящие матери, мужчины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции. Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность в течение 3 дней до въезда.
• Клинически значимая легочная дисфункция, определяемая анамнезом и физикальным обследованием. Пациенты, идентифицированные таким образом, будут проходить тестирование функции легких, а те, у кого объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) < 2,0 л или диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) (с поправкой [corr] на гемоглобин [Hgb]) < 50%, будут быть исключенным.
• Стероиды (в эквивалентных дозах преднизолона > 10 мг) не разрешены за 3 дня до инфузии Т-клеток и одновременно во время терапии. Исключения включают использование системных эквивалентных доз преднизолона < 10 мг/день, топические стероиды или физиологическую заместительную дозу стероидов при дефиците коры надпочечников.
• Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний в течение 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба.
• Пациенты не могут принимать какие-либо другие методы лечения своего рака, кроме тех, которые включены в протокол. Пациенты не могут проходить другую форму лечения одновременно с этим исследованием. Допускается поддерживающее онкологическое лечение, такое как факторы роста, вещества, модифицирующие костную ткань, обезболивание или тошнота.