Autologe CD8+ SLC45A2-specifikke T-lymfocytter med cyclophosphamid, Aldesleukin og Ipilimumab til behandling af patienter med metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

• PHERESIS (TURNSTILE 1): Histopatologisk dokumentation af melanom samtidig med diagnosen metastatisk sygdom eller højrisiko primært uvealt melanom defineret som en recidivscore på > 50 % i 5 år. En diagnose af uvealt melanom kan stilles klinisk uden primær vævsevaluering, baseret på historie og optegnelser. En tidligere historie med brachyterapi til øjet er tilstrækkelig klinisk støtte til en diagnose af uvealt melanom.
• FERESE (VENDING 1): Hæmatokrit (HCT) >= 24 % eller hæmoglobin (HB) >= 8 g/dL.
• FERESE (VENDING 1): Blodplader > 50.000.
• FERESE (VÆNDINGSTILE 1): Ekspression af humant leukocytantigen (HLA)-A:0201 eller HLA-A:2402.
• PHERESIS (TURNSTILE 1): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/ Zubrod præstationsstatus på 0-1.
• PHERESE (VÆNDINGSTILE 1): Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Foreslåede forholdsregler bør anvendes for at minimere risikoen eller graviditet i mindst 1 måned før behandlingsstart, og mens kvinder er på undersøgelse i op til 3 måneder efter afslutning af undersøgelsen. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal.
• PHERESE (TURNSTILE 1): Mandlige patienter skal være villige og i stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode under og i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen, hvis deres seksuelle partnere er WOCBP.
• PHERESIS (VÆNDINGSTILE 1): Villig og i stand til at give informeret samtykke.
• FERESE (VENDING 1): Toksicitet relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til =< grad 1, baseline, eller være blevet anset for irreversibel. Visse ikke-alvorlige undtagelser omfatter alopeci, hypothyroidisme, neuropati, kvalme, binyrebarkmangel, der kræver en fysiologisk erstatningsdosis af steroider, og andre tilstande, der er noteret og godkendt af den primære investigator (PI).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELLE, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): ECOG/Zubrod-ydelsesstatus på 0-1 (evaluer mindst 1 uge før T-celle-infusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELLE, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Bi-dimensionelt målbar sygdom ved palpation ved klinisk undersøgelse eller røntgenbillede pr. irRC (evaluer mindst 1 uge før T-celle) infusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELL, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Der skal være gået mindst 4 uger siden sidste kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, strålebehandling, leverrettet terapi, eller større operation. Mindst 6 uger for nitrosoureas, mitomycin C og liposomal doxorubicin. Hvis ipilimumab-infusioner startes før T-celleadministration, skal der være mindst 21 dages mellemrum (vurder mindst 1 uge før T-celleinfusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELL, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Kun for ipilimumab-kohorten: Toksicitet relateret til tidligere behandling skal enten være vendt tilbage til =< grad 1, baseline eller været anses for irreversible. Visse ikke-alvorlige undtagelser omfatter alopeci, hypothyroidisme, neuropati, kvalme, binyrebarkmangel, der kræver en fysiologisk erstatningsdosis af steroider og andre tilstande, der er noteret og godkendt af PI (vurder mindst 1 uge før T-celleinfusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELLE, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Patienter skal have levermetastase (evaluer mindst 1 uge før T-celle-infusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUSIVE CYCLOPHOSPHAMID, T-CELL, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge og anvende en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 3 måneder efter afslutningen af undersøgelsen (evaluer mindst 1 uge før T-celle-infusion).
• T-CELLE-INFUSION (INKLUDERER CYCLOPHOSPHAMID, T-CELLE, ANTI-CTLA4-INFUSIONER OG SC IL-2) (TURNSTILE 2): Villig og i stand til at give informeret samtykke (evaluer mindst 1 uge før T-celle-infusion).

Ekskluderingskriterier:

• FERESE: Sekundær malignitet er tilladt, forudsat at det ikke kræver samtidig behandling.
• FERESE: Gravide kvinder, ammende mødre, mænd eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention. Kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest inden for 3 dage før pheresis.

• FERESE: Signifikante kardiovaskulære abnormiteter som defineret af et af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt
  • Klinisk signifikant hypotension
  • Symptomer på koronararteriesygdom (angina, dyspnø)
  • Tilstedeværelse af hjertearytmier på elektrokardiogram (EKG), der kræver lægemiddelbehandling
• FERESE: Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med autoimmun sygdom (f. systemisk lupus erythematosus, vaskulitis, infiltrerende lungesygdom), hvis mulige progression under behandlingen af ​​investigator ville anses for at være uacceptabel. Acceptable undtagelser omfatter: Hashimotos thyroiditis, type 1 diabetes mellitus og andre lokaliserede eller inaktive tilstande med godkendelse af PI.
• FERESE: Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​uønskede hændelser, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré.
• FERESIS: Positive screeningstests for human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (Hep B) og hepatitis C-virus (Hep C). Hvis positive resultater ikke er tegn på ægte aktiv eller kronisk infektion, kan patienten behandles.
• PHERESIS: Deltagelse i enhver anden immunterapibehandling, som efter hovedforskerens mening ville være usikker at modtage yderligere checkpoint blokade immunterapi
• Hvide blodlegemer (WBC) =< 2000/uL (før cyclophosphamid- og T-celle-infusioner).
• Hct =< 24 % eller Hb =< 8 g/dL (før cyclophosphamid- og T-celle-infusioner).
• Absolut neutrofiltal (ANC) =< 1000 (før cyclophosphamid- og T-celle-infusioner).
• Blodplader =< 50.000 (før infusion af cyclophosphamid og T-celler).
• Kreatinin >= 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) (før cyclophosphamid- og T-celle-infusioner).
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) >= 5 x ULN (da alle patienter vil have levermetastaser) (før infusion af cyclophosphamid og T-celler).
• Bilirubin >= 3 x ULN (før cyclophosphamid- og T-celle-infusioner).
• Gravide kvinder, ammende mødre, mænd eller kvinder med reproduktionsevne, som ikke er villige til at bruge effektiv prævention. Kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest inden for 3 dage før indrejse.
• Klinisk signifikant pulmonal dysfunktion, som bestemt af sygehistorie og fysisk undersøgelse. Patienter identificeret således vil gennemgå lungefunktionstestning, og patienter med forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) < 2,0 L eller diffuserende kapacitet i lungen for kulilte (DLCO) (korrigeret [korr] for hæmoglobin [Hgb]) < 50 % vil blive udelukket.
• Steroider (ved prednisonækvivalente doser > 10 mg) er ikke tilladt 3 dage før T-celle-infusion og samtidig under behandlingen. Undtagelser omfatter brug af systemiske prednisonækvivalente doser =< 10 mg/dag, topiske steroider eller fysiologisk erstatningsdosis af steroider for binyrebarkmangel.
• Enhver ikke-onkologisk vaccinebehandling, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 1 måned før eller efter enhver ipilimumab-dosis.
• Patienter må ikke være på andre behandlinger for deres kræft end dem, der er inkluderet i protokollen. Patienter må ikke gennemgå en anden form for behandling samtidig med denne undersøgelse. Onkologisk støttende behandlinger såsom vækstfaktorer, knoglemodificerende midler, smerte- eller kvalmebehandling er tilladt.