Linfocitos T autólogos CD8+ SLC45A2 específicos con ciclofosfamida, aldesleukina e ipilimumab en el tratamiento de pacientes con melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

• FÉRESIS (TORNECITO 1): documentación histopatológica de melanoma concurrente con el diagnóstico de enfermedad metastásica o melanoma uveal primario de alto riesgo definido como una puntuación de recurrencia > 50 % en 5 años. Se puede hacer un diagnóstico de melanoma uveal clínicamente sin una evaluación primaria del tejido, con base en la historia y los registros. Una historia previa de braquiterapia en el ojo es suficiente respaldo clínico para un diagnóstico de melanoma uveal.
• FÉRESIS (TORNECITO 1): Hematocrito (HCT) >= 24% o hemoglobina (HB) >= 8 g/dL.
• FÉRESIS (TORNIQUETE 1): Plaquetas > 50.000.
• FÉRESIS (TORNECITO 1): Expresión del antígeno leucocitario humano (HLA)-A:0201 o HLA-A:2402.
• PHERESIS (TURNSTILE 1): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Estado funcional de Zubrod de 0-1.
• FÉRESIS (TORNOS 1): Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. Se deben usar las precauciones sugeridas para minimizar el riesgo de embarazo durante al menos 1 mes antes del inicio de la terapia, y mientras las mujeres están en el estudio hasta 3 meses después de la finalización del estudio. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica.
• FÉRESIS (TORNECILLO 1): Los pacientes varones deben estar dispuestos y ser capaces de usar un método anticonceptivo aceptable, durante y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio, si sus parejas sexuales son WOCBP.
• FÉRESIS (TORNECILLO 1): Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
• FÉRESIS (TORNECILLO 1): La toxicidad relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a =< grado 1, al inicio, o considerarse irreversible. Ciertas excepciones no graves incluyen alopecia, hipotiroidismo, neuropatía, náuseas, deficiencia adrenocortical que requiere una dosis de reemplazo fisiológica de esteroides y otras condiciones notadas y aprobadas por el investigador principal (PI).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): estado funcional ECOG/Zubrod de 0-1 (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): enfermedad medible bidimensionalmente por palpación en el examen clínico o imágenes radiográficas por irRC (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, radioterapia, terapia dirigida al hígado o cirujía importante. Al menos 6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C y doxorrubicina liposomal. Si se inicia antes de la administración de células T, las infusiones de ipilimumab deben tener una diferencia de al menos 21 días (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, CÉLULAS T, INFUSIONES DE ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): solo para la cohorte de ipilimumab: la toxicidad relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a =< grado 1, al inicio, o haber sido considerado irreversible. Ciertas excepciones no graves incluyen alopecia, hipotiroidismo, neuropatía, náuseas, deficiencia adrenocortical que requiere una dosis de reemplazo fisiológico de esteroides y otras condiciones señaladas y aprobadas por el PI (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): Los pacientes deben tener metástasis en el hígado (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): Las personas con potencial reproductivo deben aceptar usar y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 3 meses después de finalizarlo. de estudio (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).
• INFUSIÓN DE CÉLULAS T (INCLUYE CICLOFOSFAMIDA, INFUSIONES DE CÉLULAS T, ANTI-CTLA4 Y SC IL-2) (TURNSTILE 2): Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado (evaluar al menos 1 semana antes de la infusión de células T).

Criterio de exclusión:

• FÉRESIS: se permite la malignidad secundaria siempre que no requiera terapia concurrente.
• FÉRESIS: Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad reproductiva que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva dentro de los 3 días anteriores a la aféresis.

• FÉRESIS: anormalidades cardiovasculares significativas definidas por cualquiera de los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Hipotensión clínicamente significativa
  • Síntomas de la enfermedad de las arterias coronarias (angina, disnea)
  • Presencia de arritmias cardíacas en el electrocardiograma (EKG) que requieren tratamiento farmacológico
• FÉRESIS: Enfermedad autoinmune: Los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (p. lupus eritematoso sistémico, vasculitis, enfermedad pulmonar infiltrante) cuya posible progresión durante el tratamiento sería considerada por el investigador como inaceptable. Las exclusiones aceptables incluyen: tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1 y otras afecciones localizadas o inactivas con la aprobación del IP.
• FÉRESIS: Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, hará que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una condición asociada con diarrea frecuente.
• FÉRESIS: Pruebas de detección positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (Hep B) y el virus de la hepatitis C (Hep C). Si los resultados positivos no son indicativos de una verdadera infección activa o crónica, el paciente puede ser tratado.
• FÉRESIS: Participación en cualquier otro tratamiento de inmunoterapia que, en opinión del investigador principal, sería inseguro para recibir más inmunoterapia de bloqueo de puntos de control.
• Glóbulos blancos (WBC) = < 2000/uL (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Hct =< 24% o Hb =< 8 g/dL (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) = < 1000 (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Plaquetas =< 50,000 (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Creatinina >= 3,0 x límite superior normal (LSN) (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) >= 5 x ULN (dado que todos los pacientes tendrán metástasis en el hígado) (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Bilirrubina >= 3 x ULN (antes de las infusiones de ciclofosfamida y células T).
• Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad reproductiva que no deseen utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva dentro de los 3 días anteriores a la entrada.
• Disfunción pulmonar clínicamente significativa, determinada por la historia clínica y el examen físico. Los pacientes así identificados se someterán a pruebas de función pulmonar y aquellos con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) < 2,0 L o capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) (corregido [corr] por hemoglobina [Hgb]) < 50 % ser excluido.
• Los esteroides (en dosis equivalentes a prednisona > 10 mg) no están permitidos 3 días antes de la infusión de células T y al mismo tiempo durante la terapia. Las excepciones incluyen el uso de dosis equivalentes de prednisona sistémica = < 10 mg/día, esteroides tópicos o dosis de reemplazo fisiológico de esteroides para la deficiencia corticosuprarrenal.
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab.
• Los pacientes no pueden estar en ningún otro tratamiento para su cáncer además de los incluidos en el protocolo. Los pacientes no pueden someterse a otra forma de tratamiento al mismo tiempo que este estudio. Se permiten tratamientos oncológicos de apoyo como factores de crecimiento, agentes modificadores óseos, control del dolor o náuseas.