Изучение AGEN2034 при запущенных опухолях и раке шейки матки

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться на участие, дав письменное информированное согласие. Участие в фармакогеномных испытаниях не является обязательным.
2. Быть ≥ 18 лет.

3. Диагностика и предшествующее системное лечение:

   1. Фаза 1: наличие гистологически или цитологически подтвержденного диагноза метастатической или местно-распространенной солидной опухоли, для которой стандартная терапия недоступна или стандартная терапия оказалась неэффективной.
   2. Фаза 2:

   I. Наличие (1) гистологически или цитологически подтвержденного диагноза плоскоклеточного рака, аденоплоскоклеточного рака или аденокарциномы шейки матки и (2) метастатического, местно-распространенного и/или нерезектабельного заболевания на момент включения. Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли в отчете о патологии.

   Примечание. Следующие опухоли шейки матки не подходят: минимальное отклонение/злокачественная аденома, аденокарцинома желудочного типа, светлоклеточная карцинома и мезонефральная карцинома.

   II. Имеет рак шейки матки и рецидив после схемы лечения на основе препаратов платины (первой линии) по поводу прогрессирующего (рецидивирующего, нерезектабельного или метастатического) заболевания; Примечание. Субъекты, получившие > 1 предшествующую схему системного лечения по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания, будут иметь право на участие в следующих случаях: субъект, получающий химиотерапию одновременно с первичным облучением (например, еженедельно цисплатин) или субъект, получающий адъювантную химиотерапию после завершения лучевой терапии ( например, паклитаксел и карбоплатин в течение ≤ 4 циклов) и прогрессировали в течение 6 месяцев после завершения лечения.

4. Поддающееся измерению заболевание - на основе оценки исследователя

   1. Фаза 1: наличие объективных признаков заболевания; наличие измеримого заболевания не требуется.
   2. Фаза 2: Наличие поддающегося измерению заболевания по результатам визуализации на основе RECIST версии 1.1. Примечание. Субъекты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа, как это определено в RECIST версии 1.1. Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.

   Примечание. Заболевание, поддающееся измерению по RECIST 1.1, должно быть подтверждено независимым централизованным рентгенологическим обзором до введения первой дозы. Субъекты без централизованно подтвержденного измеримого заболевания на исходном уровне не будут допущены к участию в этом испытании.

5. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 3 месяцев и статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

6. Иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

   1. Адекватная гематологическая функция определяется абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л, количеством тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и стабильным гемоглобином ≥ 8 г/дл (без переливаний в течение 1 недели до первой дозы).
   2. Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина ≤ установленной верхней границы нормы (ВГН), уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН, уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН и щелочной фосфатазой ≤ 2,5 х ВГН.
   3. Адекватная функция почек определяется как креатинин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x IULN (если нет местных рекомендаций, клиренс креатинина следует рассчитывать с использованием метода Кокрофта-Голта).
   4. Адекватная коагуляция, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) или протромбиновым временем ≤ 1,5 x IULN (если субъект не получает антикоагулянтную терапию); и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x IULN (если субъект не получает антикоагулянтную терапию)
7. За исключением рака, по поводу которого зарегистрирован субъект, не иметь в анамнезе злокачественных новообразований, за исключением базально-клеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, или подвергался потенциально излечивающей терапии без доказательств рецидива этого заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии.

8. На этапе 2 субъекты должны предоставить достаточный и адекватный образец опухолевой ткани, залитый в парафин, фиксированный формалином (FFPE), предпочтительно из самой последней биопсии опухолевого поражения, собранный либо во время, либо после постановки диагноза прогрессирующего или метастатического заболевания. И с места, ранее не облученного. Если опухолевой ткани нет, потребуется свежая биопсия.

   Примечание. Требуется ткань из игольной или эксцизионной биопсии или резекции.

9. Субъекты женского пола должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата), если они имеют детородный потенциал или не имеют детородного потенциала. Недетородный потенциал определяется как (помимо медицинских причин):

   1. ≥ 45 лет и отсутствие менструаций более 1 года,
   2. Аменорея в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при досудебной (скрининговой) оценке,
   3. Статус после гистерэктомии, овариэктомии или перевязки маточных труб.

10. При наличии детородного потенциала субъекты женского пола должны быть готовы использовать 2 высокоэффективных метода (определенные в форме информированного согласия [ICF]) на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Воздержание допустимо, если это общепринятая и предпочтительная контрацепция для субъекта.

11. Субъекты мужского пола с партнершей (партнершами) детородного возраста должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов (определенных в МКФ) на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Мужчины с беременными партнерами должны дать согласие на использование презерватива; для беременной партнерши не требуется никаких дополнительных методов контрацепции.

    Примечание. Воздержание допустимо, если это общепринятая и предпочтительная контрацепция для субъекта.

12. Желает и может соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель до первой дозы лечения.

2. Имеет неадекватный период вымывания перед введением первой дозы исследуемого препарата, определяемый как:

   1. Получал системную цитотоксическую химиотерапию или биологическую терапию в течение 3 недель до первой дозы,
   2. Получил лучевую терапию в течение 3 недель до первой дозы, или
   3. Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы.

3. Получал предшествующую терапию с:

   1. Любое антитело/лекарственное средство, нацеленное на ко-регуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такие как антитела против PD-1, анти-PD-L1 или антитела против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4).
   2. Для фазы 2: > 1 схема системного лечения распространенного (рецидивирующего, нерезектабельного или метастатического) рака шейки матки, по поводу которого субъект рассматривается для участия в исследовании. метастатическая меланома.

4. Обладает сохраняющейся токсичностью, связанной с предшествующей терапией степени тяжести NCI CTCAE > 1.

   Примечание. Сенсорная невропатия или алопеция степени ≤ 2 допустимы.

5. Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии (включая поддерживающую терапию другим агентом, лучевую терапию и/или хирургическую резекцию).
6. Были известны тяжелые реакции гиперчувствительности на полностью человеческие моноклональные антитела (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, версия 4.03 [NCI CTCAE], степень ≥ 3), анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма.
7. Получает ли системный кортикостероид ≤ 7 дней до первой дозы пробного лечения или принимает любую другую форму системного иммунодепрессанта (использование кортикостероидов в исследовании для лечения побочных эффектов, связанных с иммунитетом, и/или премедикация при аллергии/реакциях на внутривенное контрастирование позволил). Субъекты, получающие ежедневную заместительную терапию кортикостероидами, являются исключением из этого правила. Примерами разрешенной терапии являются ежедневный прием преднизолона в дозах от 5 до 7,5 мг или эквивалентная доза гидрокортизона, а также стероидная терапия, назначаемая местным, внутриглазным, интраназальным и/или ингаляционным путями.

8. Имеет опухоль центральной нервной системы (ЦНС), метастазы и/или карциноматозный менингит, выявленные либо на исходном изображении головного мозга, полученном в период скрининга, ИЛИ выявленные до согласия.

   Примечание. Субъекты с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые проходили лечение, могут участвовать при условии, что они демонстрируют признаки стабильных супратенториальных поражений при скрининге (на основе 2 наборов изображений головного мозга, выполненных с интервалом ≥ 4 недель и полученных после лечения метастазов в головной мозг). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть минимальными и ожидаться как последствия после лечения поражений. Людям, получавшим стероиды в рамках лечения метастазов в головной мозг, прием стероидов необходимо прекратить за ≥ 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

9. Имеет активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое потребовало системного лечения в течение 2 лет после начала пробного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

   Примечание. Подходят субъекты с диабетом 1 типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения.

10. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
11. Имеет или имел интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) ИЛИ имел в анамнезе пневмонит, который потребовал перорального или внутривенного введения кортикостероидов.
12. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии.
13. Известна история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
14. Имеет известный активный гепатит B, гепатит C или туберкулез. Активный гепатит В определяется как известный положительный результат HBsAg. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
15. Имеет клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность (класс ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезную неконтролируемую сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения.
16. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
18. Является ли на момент подписания информированного согласия постоянным потребителем (включая «употребление в рекреационных целях») любых запрещенных наркотиков или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
19. Является недееспособным или имеет ограниченную дееспособность.
20. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата.