Studie AGEN2034 u pokročilých nádorů a rakoviny děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasíte s účastí udělením písemného informovaného souhlasu. Účast ve farmakogenomickém testování je nepovinná.
2. Být ≥ 18 let.

3. Diagnostika a předchozí systémová léčba:

   1. Fáze 1: Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu metastatického nebo lokálně pokročilého solidního nádoru, pro který není dostupná standardní terapie nebo standardní terapie selhala.
   2. Fáze 2:

   I. Mít (1) histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu spinocelulárního karcinomu, adenoskvamózního karcinomu nebo adenokarcinomu děložního čípku a (2) metastatické, lokálně pokročilé a/nebo neresekovatelné onemocnění v době zařazení. Histologické potvrzení původního primárního nádoru je vyžadováno prostřednictvím zprávy o patologii.

   Poznámka: Následující cervikální tumory nejsou vhodné: minimální odchylka/adenoma malignum, adenokarcinom žaludku, karcinom z jasných buněk a mezonefrický karcinom.

   II. Má rakovinu děložního čípku a po režimu léčby na bázi platiny (první linie) pokročilého (recidivujícího, neresekovatelného nebo metastatického) onemocnění došlo k relapsu; Poznámka: Subjekty, které dostaly > 1 předchozí systémový léčebný režim pro své pokročilé nebo metastatické onemocnění, budou způsobilé v následujících případech: Subjekt, který dostává chemoterapii souběžně s primárním ozařováním (např. týdenní cisplatina) nebo subjekt, který dostává adjuvantní chemoterapii po dokončení radiační terapie ( např. paklitaxel a karboplatina po ≤ 4 cykly) a progredovala do 6 měsíců po dokončení léčby.

4. Měřitelné onemocnění – na základě hodnocení zkoušejícího

   1. Fáze 1: Mít objektivní důkazy o nemoci; přítomnost měřitelného onemocnění není vyžadována.
   2. Fáze 2: Měřte měřitelnou nemoc na zobrazení na základě RECIST verze 1.1. Poznámka: Subjekty musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby mohly být použity k posouzení odpovědi, jak je definováno v RECIST verze 1.1. Nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie.

   Poznámka: Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1 musí být potvrzeno nezávislou centrální radiologickou kontrolou před první dávkou. Subjekty bez centrálně potvrzeného měřitelného onemocnění na začátku nebudou způsobilé pro tuto studii.

5. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce a výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Mít dostatečnou orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

   1. Adekvátní hematologická funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počtem krevních destiček ≥ 100 x 109/l a stabilním hemoglobinem ≥ 8 g/dl (bez transfuzí během 1 týdne před první dávkou).
   2. Adekvátní jaterní funkce na základě hladiny celkového bilirubinu ≤ ústavní horní hranice normálu (IULN), hladiny aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5 x IULN, hladiny alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 x IULN a alkalické fosfatázy x IULN 2.
   3. Adekvátní renální funkce definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 x IULN (pokud nejsou k dispozici žádné místní doporučení, clearance kreatininu by měla být vypočtena pomocí Cockcroft-Gaultovy metody).
   4. Adekvátní koagulace definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) nebo protrombinovým časem ≤ 1,5 x IULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu); a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu)
7. Kromě rakoviny, pro kterou je subjekt zařazen, nemá v anamnéze žádnou předchozí malignitu, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže nebo prodělal potenciálně kurativní terapii bez důkazů recidivy tohoto onemocnění po dobu 5 let od zahájení této terapie.

8. Ve fázi 2 musí subjekty poskytnout dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE), nejlépe z nejnovější biopsie nádorové léze, odebrané buď v době nebo po stanovení diagnózy pokročilého nebo metastatického onemocnění. A z místa, které nebylo dříve ozářeno. Pokud není k dispozici žádná nádorová tkáň, bude vyžadována čerstvá biopsie.

   Poznámka: Vyžaduje se tkáň z jehlové nebo excizní biopsie nebo z resekce.

9. Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu (během 72 hodin před první dávkou studovaného léku), pokud jsou ve fertilním věku nebo v neplodném věku. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

   1. ≥ 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok,
   2. amenorea po dobu < 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí po pretriálním (screeningovém) vyhodnocení,
   3. Jejich stav je po hysterektomii, ooforektomii nebo podvázání vejcovodů.

10. Pokud jsou ženy ve fertilním věku, musí být ženy ochotny používat 2 vysoce účinné metody (definované ve formuláři informovaného souhlasu [ICF]) v průběhu studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

11. Muži s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s použitím 2 vysoce účinných metod (definovaných v ICF) v průběhu studie počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po podání poslední dávky studijní léčby. Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s používáním kondomu; pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o zavedenou a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

12. Je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a absolvoval studijní terapii nebo použil vyšetřovací zařízení během 4 týdnů před první dávkou léčby.

2. Má neadekvátní vymývací období před první dávkou studovaného léku definované jako:

   1. podstoupil systémovou cytotoxickou chemoterapii nebo biologickou terapii během 3 týdnů před první dávkou,
   2. Přijatá radioterapie do 3 týdnů před první dávkou, popř
   3. Během 4 týdnů před první dávkou podstoupil velkou operaci.

3. Absolvoval předchozí terapii:

   1. Jakákoli protilátka/lék zacílený na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4)
   2. Pro fázi 2: > 1 systémový léčebný režim pro pokročilou (recidivující, neresekovatelnou nebo metastatickou) rakovinu děložního čípku, pro kterou je subjekt zvažován pro studii Poznámka: Ve fázi 1 je předchozí léčba protilátkou CTLA-4 přípustná pro subjekty s metastatický melanom.

4. Má přetrvávající toxicitu související s předchozí léčbou stupně NCI CTCAE > 1 závažnosti.

   Poznámka: Senzorická neuropatie nebo alopecie stupně ≤ 2 jsou přijatelné.

5. Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným činidlem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).
6. Má známé závažné reakce z přecitlivělosti na plně lidské monoklonální protilátky (společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu verze 4.03 [NCI CTCAE] stupeň ≥ 3), jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu.
7. Dostává systémový kortikosteroid ≤ 7 dní před první dávkou zkušební léčby nebo dostává jakoukoli jinou formu systémové imunosupresivní medikace (použití kortikosteroidů ve studii k léčbě imunitně souvisejících nežádoucích účinků a/nebo premedikace alergií/reakcí na intravenózní kontrast je povoleno). Výjimkou z tohoto pravidla jsou subjekty, které denně dostávají substituční léčbu kortikosteroidy. Příklady povolené terapie jsou denní prednison v dávkách 5 až 7,5 mg nebo ekvivalentní dávka hydrokortizonu a steroidní terapie podávaná topickou, intraokulární, intranazální a/nebo inhalační cestou.

8. Má nádor centrálního nervového systému (CNS), metastázu(y) a/nebo karcinomatózní meningitidu identifikovanou buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu NEBO identifikované před souhlasem.

   Poznámka: Subjekty s anamnézou mozkových metastáz, které byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují známky stabilních supra-tentoriálních lézí při screeningu (na základě 2 sad snímků mozku, provedených s odstupem ≥ 4 týdnů a získaných po léčbě mozkových metastáz). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být minimální a lze je očekávat jako následky léčených lézí. U jedinců, kteří dostávali steroidy jako součást léčby mozkových metastáz, musí být steroidy vysazeny ≥ 7 dní před první dávkou studovaného léku.

9. Má aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od zahájení zkušební léčby (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (tj. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

   Poznámka: Subjekty s diabetem typu 1, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou způsobilé.

10. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
11. Má nebo měl intersticiální plicní onemocnění (ILD) NEBO měl v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV kortikosteroidy.
12. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu.
13. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
14. Má známou aktivní hepatitidu B, hepatitidu C nebo tuberkulózu. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
15. Má klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozkovou příhodu/mrtvici nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením, nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥ II) nebo závažnou nekontrolovanou srdeční arytmii vyžadující léčbu.
16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
19. Je nezpůsobilý k právním úkonům nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům.
20. Je těhotná nebo kojící nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.