Undersøgelse af AGEN2034 i avancerede tumorer og livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

1. Indvilliger frivilligt i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke. Deltagelse i farmakogenomiske test er valgfri.
2. Være ≥ 18 år.

3. Diagnose og forudgående systemisk behandling:

   1. Fase 1: Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en metastatisk eller lokalt fremskreden solid tumor, for hvilken der ikke findes nogen standardbehandling, eller standardbehandlingen har fejlet.
   2. Fase 2:

   I. Har (1) en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af planocellulært karcinom, adenosquamøst karcinom eller adenocarcinom i livmoderhalsen, og (2) metastatisk, lokalt fremskreden og/eller ikke-operabel sygdom på tidspunktet for indskrivning. Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapport.

   Bemærk: Følgende cervikale tumorer er ikke kvalificerede: minimal afvigelse/malignum adenom, adenokarcinom af gastrisk type, klarcellet karcinom og mesonefrisk karcinom.

   II. Har livmoderhalskræft og har fået tilbagefald efter en platinbaseret behandling (førstelinje) for fremskreden (tilbagevendende, ikke-operabel eller metastatisk) sygdom; Bemærk: Forsøgspersoner, der har modtaget > 1 tidligere systemisk behandlingsregime for deres fremskredne eller metastatiske sygdom, vil være kvalificerede i følgende tilfælde: Person, der modtager kemoterapi samtidig med primær stråling (f.eks. ugentlig cisplatin) eller forsøgsperson, der modtager adjuverende kemoterapi efter afslutning af strålebehandling ( paclitaxel og carboplatin i ≤ 4 cyklusser) og udviklede sig inden for 6 måneder efter behandlingens afslutning.

4. Målbar sygdom - baseret på investigator vurdering

   1. Fase 1: Have objektive beviser for sygdom; tilstedeværelsen af ​​målbar sygdom er ikke påkrævet.
   2. Fase 2: Har målbar sygdom på billeddiagnostik baseret på RECIST version 1.1. Bemærk: Forsøgspersoner skal have mindst én "mållæsion" for at blive brugt til at vurdere respons som defineret af RECIST version 1.1. Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

   Bemærk: Målbar sygdom med RECIST 1.1 skal bekræftes ved uafhængig central radiologisk gennemgang før første dosis. Forsøgspersoner uden centralt bekræftet målbar sygdom ved baseline vil ikke være kvalificerede til dette forsøg.

5. Har en forventet levetid på mindst 3 måneder og en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

6. Har tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier:

   1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, trombocyttal ≥ 100 x 109/L og stabil hæmoglobin ≥ 8 g/dL (uden transfusioner inden for 1 uge før første dosis).
   2. Tilstrækkelig leverfunktion baseret på et totalt bilirubinniveau ≤ den institutionelle øvre grænse for normal (IULN), aspartataminotransferase (AST) niveau ≤ 2,5 x IULN, alaninaminotransferase (ALT) niveau ≤ 2,5 x IULN og alkalisk phosphatase 2.5 x ULN.
   3. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x IULN (hvis ingen lokal retningslinje er tilgængelig, skal kreatininclearance beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-metoden).
   4. Tilstrækkelig koagulation defineret ved internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid ≤ 1,5 x IULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling); og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x IULN (medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling)
7. Ud over den cancer, som forsøgspersonen er indskrevet til, har ingen tidligere malignitet i historien, med undtagelse af basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellecarcinom i huden eller har gennemgået potentielt helbredende behandling uden beviser af denne sygdoms tilbagevenden i 5 år siden påbegyndelse af den pågældende behandling.

8. I fase 2 skal forsøgspersonerne levere en tilstrækkelig og tilstrækkelig formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsprøve, fortrinsvis fra den seneste biopsi af en tumorlæsion, indsamlet enten på tidspunktet for eller efter diagnosen fremskreden eller metastatisk sygdom er blevet stillet OG fra et websted, der ikke tidligere er bestrålet. Hvis intet tumorvæv er tilgængeligt, vil en ny biopsi være påkrævet.

   Bemærk: Væv fra nåle- eller excisionsbiopsi eller fra resektion er påkrævet.

9. Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 72 timer før første dosis af undersøgelseslægemidlet), hvis de er i den fødedygtige alder eller er i den fødedygtige alder. Ikke-fertilitet er defineret som (af andre end medicinske årsager):

   1. ≥ 45 år og ikke har haft menstruation i mere end 1 år,
   2. Amenorrheic i < 2 år uden en hysterektomi og ooforektomi og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i postmenopausal området efter forudgående (screening) evaluering,
   3. Hvis status er post hysterektomi, ooforektomi eller tubal ligering.

10. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal kvindelige forsøgspersoner være villige til at bruge 2 yderst effektive metoder (defineret i formularen til informeret samtykke [ICF]) gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

11. Mandlige forsøgspersoner med en eller flere kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 yderst effektive metoder (defineret i ICF) gennem hele forsøget, startende med screeningsbesøget, indtil 120 dage efter, at den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er modtaget. Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge kondom; der kræves ingen yderligere præventionsmetode til den gravide partner.

    Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

12. Er villig og i stand til at overholde kravene i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt en undersøgelsesanordning inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen.

2. Har en utilstrækkelig udvaskningsperiode før første dosis af undersøgelseslægemidlet defineret som:

   1. Modtog systemisk cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling inden for 3 uger før første dosis,
   2. Modtog strålebehandling inden for 3 uger før første dosis, eller
   3. Fik en større operation inden for 4 uger før første dosis.

3. Har tidligere modtaget terapi med:

   1. Ethvert antistof/lægemiddel rettet mod T-celle co-regulatoriske proteiner (immune kontrolpunkter), såsom anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-cytotoksiske T-lymfocyt antigen 4 (CTLA-4) antistoffer
   2. For fase 2: > 1 systemisk behandlingsregime for fremskreden (tilbagevendent, ikke-operabel eller metastatisk) livmoderhalskræft, som forsøgspersonen overvejes til undersøgelsen Bemærk: I fase 1 er forudgående behandling med et CTLA-4-antistof tilladt for forsøgspersoner med metastatisk melanom.

4. Har vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af NCI CTCAE Grade > 1 sværhedsgrad.

   Bemærk: Sensorisk neuropati eller alopeci af grad ≤ 2 er acceptabel.

5. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøg (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
6. Har kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03 [NCI CTCAE] Grade ≥ 3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma.
7. Får systemisk kortikosteroid ≤ 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling eller modtager nogen anden form for systemisk immunsuppressiv medicin (brug af kortikosteroider i undersøgelse til behandling af immunrelaterede bivirkninger og/eller præmedicinering til IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt). Forsøgspersoner, der modtager daglig kortikosteroiderstatningsterapi, er en undtagelse fra denne regel. Eksempler på tilladt terapi er daglig prednison i doser på 5 til 7,5 mg eller tilsvarende hydrocortisondosis og steroidbehandling administreret ad topikal, intraokulær, intranasal og/eller inhalationsvej.

8. Har en tumor i centralnervesystemet (CNS), metastaser og/eller karcinomatøs meningitis, der er identificeret enten på baseline-hjernebilleddannelsen opnået i screeningsperioden ELLER identificeret før samtykke.

   Bemærk: Forsøgspersoner med historie med hjernemetastaser, der er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser tegn på stabile supra-tentoriale læsioner ved screening (baseret på 2 sæt hjernebilleder, udført med ≥ 4 ugers mellemrum og opnået efter behandlingen med hjernemetastaser). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være forsvundet eller være minimale og forventes som følgesygdomme fra behandlede læsioner. For personer, der fik steroider som en del af behandling med hjernemetastaser, skal steroider seponeres ≥ 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Har aktiv eller tidligere haft autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​forsøgsbehandlingen (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

   Bemærk: Personer med diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.

10. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
11. Har eller haft interstitiel lungesygdom (ILD) ELLER har haft en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV-kortikosteroider.
12. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi.
13. Har kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
14. Har kendt aktiv Hepatitis B, Hepatitis C eller tuberkulose. Aktiv hepatitis B er defineret som et kendt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
15. Har klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol).
19. Er juridisk uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
20. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.