NANT 2015-02: Фаза 1 исследования лорлатиниба (PF-06463922)

Критерии включения:

1) Пациенты должны иметь активирующую аберрацию ALK в опухоли, обнаруженную с помощью сертифицированного анализа (т.е. CLIA в США) до регистрации. Отчет об этом тесте должен быть представлен для приемлемости. Пациенты с хотя бы одним из следующих генетических признаков в их опухоли будут считаться имеющими активирующую аберрацию ALK:

1. Мутация, активирующая ALK; 2. Амплификация ALK (>10 сигналов гена ALK); 3. Наличие любого слитого белка ALK, возникающего в результате хромосомной транслокации. 2) У пациентов должен быть диагностирован нейробластома либо путем гистологической проверки нейробластомы, либо путем выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.

3) Пациенты должны иметь в анамнезе нейробластому высокого риска в соответствии с классификацией риска COG на момент регистрации в исследовании. Пациенты, которые изначально относились к группе низкого или среднего риска, но затем были переклассифицированы в группу высокого риска, также имеют право на участие.

4) Все пациенты должны иметь хотя бы одно из следующих

а) Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание: после постановки диагноза нейробластомы высокого риска в любое время до включения в исследование, независимо от ответа на передовую терапию. б) Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска. общий ответ: отсутствие ответа/стабильное заболевание с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска и не менее 4 циклов индукционной терапии. Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска.

б2) Персистирующее заболевание – наилучший общий ответ или отсутствие частичного ответа с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска и не менее 4 циклов индукционной терапии. Отсутствие в анамнезе рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска.

5) Пациенты должны иметь как минимум ОДИН из следующих признаков (поражения могут ранее подвергаться лучевой терапии, если они соответствуют другим критериям, перечисленным ниже):

1. При рецидивирующем/прогрессирующем или рефрактерном заболевании, по крайней мере, один MIBG-активный участок кости.
2. При персистирующей болезни, если у пациента имеется 3 или более MIBG-активных очагов, биопсия не требуется. Если у пациента имеется только 1 или 2 очага MIBG-авидного поражения костей, то в любой момент до включения в исследование необходимо получить биопсийное подтверждение нейробластомы или ганглионейробластомы по крайней мере в одном MIBG-авидном участке, присутствующем на момент включения.

3. Для MIBG-неавидных опухолей пациенты должны иметь по крайней мере один участок, устойчивый к ФДГ, и биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы в любое время до зачисления по крайней мере из одного участка, поглощающего ФДГ.

   6) Любое количество опухолевых клеток нейробластомы в костном мозге, сделанное во время включения в исследование на основе обычной морфологии с иммуноцитохимией или без нее, по крайней мере, в одном образце из двусторонних аспиратов и биопсий.

   7) По крайней мере одно поражение мягких тканей, которое соответствует критериям ЦЕЛЕВОГО поражения, как определено:

1. РАЗМЕР: поражение может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром ≥ 10 мм или для лимфатических узлов ≥ 15 мм по короткой оси. Поражения, соответствующие критериям размера, будут считаться измеримыми.

2. В дополнение к размеру поражение должно соответствовать одному из следующих критериев, за исключением пациентов с паренхиматозными поражениями ЦНС, которые должны соответствовать только критериям размера:

   б1) заядлый MIBG. Для пациентов с рецидивирующим/прогрессирующим или рефрактерным заболеванием биопсия не требуется. Только для пациентов с персистирующим заболеванием: если у пациента имеется только 1 или 2 очага MIBG-активного поражения, необходимо получить биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном MIBG-активном очаге, присутствующем на момент включения. Если у пациента имеется 3 или более MIBG-активных очагов, биопсия не требуется.

   b2) MIBG-неавидные опухоли: пациенты должны иметь по крайней мере один сайт, активный ФДГ, и биопсийное подтверждение нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном сайте, активном ФДГ-ПЭТ, присутствующем на момент включения.

   8) По крайней мере одно нецелевое поражение мягких тканей, которое не поддается измерению, но имеет положительный результат биопсии на нейробластому и/или ганглионейробластому или MIBG-авидность в любое время до включения в исследование.

   9) Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 недель, а баллы по шкале Лански (≤16 лет) или Карновского (>16 лет) должны быть не менее 50.

   10) Предшествующая терапия

   1. Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до регистрации в исследовании.
   2. Пациенты не должны получать лечение, указанное ниже, после оценки заболевания или в течение указанного периода времени до регистрации в этом исследовании следующим образом:

   1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должна проходить в течение 2 недель до регистрации.

   2. Биологические противоопухолевые препараты, о которых не известно, что они связаны со снижением количества тромбоцитов или АНК (включая ретиноиды): не должны приниматься в течение 7 дней до регистрации.

   3. Моноклональные антитела: последняя доза должна быть получена не менее чем за 7 дней или 3 периода полувыведения, в зависимости от того, что больше, но не более 30 дней (с устранением любых сопутствующих токсических явлений) до начала терапии по протоколу.

   4. Клеточная терапия (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.): не должны были быть получены в течение 3 недель и исчезли все проявления токсичности.

   5. Облучение: не должны подвергаться облучению малых портов в течение 7 дней до регистрации.

   6. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: 7. ВВИГ 11) Все пациенты должны иметь адекватную функцию органа, определяемую как:

   - Гематологическая функция:

   1. Абсолютное количество фагоцитов (APC = нейтрофилы и моноциты): ≥ 1000/мкл

   2. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥750/мкл

   3. Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 500/мкл

   4. Количество тромбоцитов: ≥ 50 000/мкл (A1, A2 и B1); ≥ 75 000/мкл (B2), независимо от переливания крови (отсутствие переливаний тромбоцитов в течение 1 недели)

   5. Гемоглобин ≥ 10 г/дл (можно переливать)

   6. Пациенты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции, указанным выше.

   - Функция почек: скорректированный по возрасту креатинин сыворотки ≤ до 1,5 x нормальный для возраста/пола ИЛИ клиренс креатинина или СКФ больше или равный 60 см3/мин/1,73 м2

   - Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 x норма для возраста, И SGPT (ALT) 135 и SGOT (AST) ≤ 3 x верхняя граница нормы. Синусоидальный синдром обструкции (SOS), если он присутствует, должен быть стабильным или клинически улучшаться.

   - Сердечная функция: нормальная фракция выброса, подтвержденная эхокардиограммой или радионуклидной оценкой MUGA, ИЛИ нормальное фракционное укорочение, подтвержденное эхокардиограммой

   - Легочная функция: нет одышки в покое, нет потребности в кислороде.

   • Нейропсихологическая функция: Пациенты должны иметь степень ≤ 1, как определено CTCAE V4 расстройств нервной системы и психических расстройств. 12) Репродуктивный статус: все женщины после менархе должны иметь отрицательный бета-ХГЧ. Мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении всего времени своего участия.

     13) Пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены научным руководителем до регистрации.

     14) Предшествующее лечение ингибитором ALK — пациенты не должны ранее получать лечение лорлатинибом. Допускается предварительная терапия другими ингибиторами ALK.

     15) Ограничения по сопутствующей терапии:

     1. Пациенты не могут получать какие-либо другие противораковые препараты или лучевую терапию во время терапии по протоколу.
     2. Пациент не должен постоянно получать системные кортикостероиды в дозах, превышающих физиологические дозы (приемлемы ингаляционные кортикостероиды).
     3. Ингибиторы CYP34A
     4. Индукторы CYP34A
     5. Субстраты CYP34A

   Критерий исключения:

   - Беременность, кормление грудью или нежелание использовать эффективные средства контрацепции во время исследования.

   • Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
   • Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию.
   • Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток
   • Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
   • Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией.
   • Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С.
   • Пациент с известным анамнезом острых или хронических тяжелых психических расстройств
   • Пациент с текущей историей суицидальных мыслей и историей попытки самоубийства в своей жизни
   • Пациент отказывается от участия в NANT 2004-05, исследовании биологии NANT.