NANT 2015-02: Et fase 1-studie af Lorlatinib (PF-06463922)

Inklusionskriterier:

1) Patienter skal have en aktiverende ALK-aberration i deres tumor påvist ved certificeret assay (dvs. CLIA i USA.) før registrering. Rapporten fra denne test skal indsendes for berettigelse. Patienter med mindst et af følgende genetiske træk i deres tumor vil blive anset for at have en aktiverende ALK-aberration:

1. En ALK-aktiverende mutation; 2. ALK-amplifikation (> 10 signaler af ALK-genet); 3. Tilstedeværelse af ethvert ALK-fusionsprotein, der opstår ved en kromosomal translokation. 2) Patienter skal have en diagnose af neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin.

3) Patienter skal have en anamnese med højrisikoneuroblastom i henhold til COG-risikoklassificering på tidspunktet for undersøgelsens registrering. Patienter, der oprindeligt blev betragtet som lav eller mellemrisiko, men derefter omklassificeret som højrisiko, er også kvalificerede.

4) Alle patienter skal have mindst én af følgende

a) Tilbagevendende/progressiv sygdom: efter diagnosen højrisiko neuroblastom på et hvilket som helst tidspunkt før indskrivning uanset respons på frontlinjebehandling b) Ingen tidligere historie med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom b1) Refraktær sygdom - en bedste overordnet respons af ingen respons/stabil sygdom siden diagnosticering af højrisiko neuroblastom og mindst 4 cyklusser af induktionsterapi. Ingen tidligere historie med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom.

b2) Vedvarende sygdom - en bedste overordnet respons uden delvis respons siden diagnosticering af højrisikoneuroblastom og mindst 4 cyklusser af induktionsterapi. Ingen tidligere historie med recidiverende/progressiv sygdom siden diagnosen højrisikoneuroblastom.

5) Patienter skal have mindst EN af følgende (læsioner kan have modtaget tidligere strålebehandling, så længe de opfylder de andre kriterier, der er anført nedenfor):

1. Ved tilbagevendende/progressiv eller refraktær sygdom, mindst ét ​​MIBG ivrig knoglested.
2. For vedvarende sygdom, hvis en patient har 3 eller flere MIBG ivrige læsioner, kræves ingen biopsi. Hvis en patient kun har 1 eller 2 MIBG ivrige knoglelæsionssteder, skal biopsibekræftelse af neuroblastom eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​MIBG ivrig sted til stede på indskrivningstidspunktet indhentes på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding.

3. For ikke-ivrige MIBG-tumorer skal patienterne have mindst ét ​​FDG-avid-sted og en biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på et hvilket som helst tidspunkt før indskrivning fra mindst ét ​​FDG-avid-sted.

   6) Enhver mængde af neuroblastomtumorceller i knoglemarven udført på tidspunktet for undersøgelsesindskrivning baseret på rutinemorfologi med eller uden immuncytokemi i mindst én prøve fra bilaterale aspirater og biopsier.

   7) Mindst én læsion i blødt væv, der opfylder kriterierne for en TARGET-læsion som defineret af:

1. STØRRELSE: Læsion kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med en længste diameter ≥ 10 mm, eller for lymfeknuder ≥ 15 mm på kort akse. Læsioner, der opfylder størrelseskriterierne, vil blive betragtet som målbare.

2. Ud over størrelsen skal en læsion opfylde et af følgende kriterier, bortset fra patienter med parenkymale CNS-læsioner, som kun skal opfylde størrelseskriterier:

   b1) MIBG ivrig. For patienter med recidiverende/progressiv eller refraktær sygdom kræves ingen biopsi. Kun for patienter med vedvarende sygdom: Hvis en patient kun har 1 eller 2 MIBG-avid-læsionssteder, skal der opnås biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​MIBG-avid-sted til stede på tidspunktet for indskrivning. Hvis en patient har 3 eller flere MIBG ivrige læsioner, kræves ingen biopsi.

   b2) MIBG non-avid-tumorer: Patienter skal have mindst ét ​​FDG-avid-sted og biopsibekræftelse af neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på mindst ét ​​FDG-PET-avid-sted til stede på indskrivningstidspunktet.

   8) Mindst én non-target bløddelslæsion, der ikke er målbar, men som havde en biopsi positiv for neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom eller er MIBG ivrig på et hvilket som helst tidspunkt før tilmelding.

   9) Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger og en Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) score på mindst 50.

   10) Forudgående terapi

   1. Patienter skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før undersøgelsesregistrering.
   2. Patienter må ikke have modtaget de behandlinger, der er angivet nedenfor efter sygdomsevaluering eller inden for det angivne tidsrum før registrering på denne undersøgelse som følger:

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: må ikke have modtaget inden for 2 uger før registrering.

   2. Biologiske anti-neoplastiske midler, der ikke vides at være forbundet med reduceret blodplade- eller ANC-tal (inklusive retinoider): må ikke være modtaget inden for 7 dage før registrering.

   3. Monoklonale antistoffer: skal have modtaget sidste dosis i mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længere, men ikke længere end 30 dage (med genvinding af eventuelle associerede toksiciteter), før protokolbehandling.

   4. Cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dentritiske celler osv.): må ikke have modtaget inden for 3 uger og opløsning af alle toksiciteter.

   5. Stråling: må ikke have modtaget småhavnsstråling inden for 7 dage før registrering.

   6. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: 7. IVIG 11) Alle patienter skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   - Hæmatologisk funktion:

   1. Absolut fagocyttal (APC= neutrofiler og monocytter): ≥ 1000/µL

   2. Absolut neutrofiltal: ≥750/µL

   3. Absolut lymfocyttal ≥ 500/µL

   4. Blodpladeantal: ≥ 50.000/µL (A1, A2 og B1); ≥ 75.000/µL (B2), transfusionsuafhængig (ingen blodpladetransfusioner inden for 1 uge)

   5. Hæmoglobin ≥ 10 g/dL (kan give transfusion)

   6. Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, så længe de opfylder de hæmatologiske funktionskriterier ovenfor.

   - Nyrefunktion: Aldersjusteret serumkreatinin ≤ til 1,5 x normal for alder/køn ELLER kreatininclearance eller GFR større end eller lig med 60 cc/min/1,73m2

   - Leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x normal for alder, OG SGPT (ALT) 135 og SGOT (AST) ≤ 3 x øvre normalgrænse. Sinusoidt obstruktionssyndrom (SOS), hvis det er til stede, skal være stabilt eller forbedres klinisk

   - Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion dokumenteret ved enten ekkokardiogram eller radionuklid MUGA evaluering ELLER Normal fraktioneret forkortelse dokumenteret ved ekkokardiogram

   - Lungefunktion: Ingen dyspnø i hvile, intet iltbehov.

   • Neuropsykologisk funktion: Patienter skal udvise ≤ grad 1 som defineret af CTCAE V4 af nervesystemforstyrrelser og psykiatriske lidelser 12) Reproduktiv status: Alle postmenarkale kvinder skal have en negativ beta-HCG. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder og i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention i hele deres deltagelse.

     13) Patienter med andre igangværende alvorlige medicinske problemer skal godkendes af studielederen inden registrering.

     14) Tidligere behandling med ALK-hæmmer - patienter må ikke tidligere have været behandlet med lorlatinib. Forudgående behandling med andre ALK-hæmmere er tilladt.

     15) Begrænsninger af samtidig terapi:

     1. Patienter får muligvis ikke andre anticancermidler eller strålebehandling, mens de er i protokolbehandling.
     2. Patienten må ikke få kroniske systemiske kortikosteroider i doser, der er højere end den fysiologiske dosering (inhalerede kortikosteroider acceptable)
     3. CYP34A-hæmmere
     4. CYP34A inducere
     5. CYP34A substrater

   Ekskluderingskriterier:

   - Graviditet, amning eller manglende vilje til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen.

   • Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
   • Patienter med sygdom i ethvert større organsystem, som ville kompromittere deres evne til at modstå terapi.
   • Patienter, der tidligere har modtaget allogen stamcelletransplantation
   • Patienter, der er i hæmodialyse.
   • Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion.
   • Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C.
   • Patient med kendt anamnese med akutte eller kroniske alvorlige psykiatriske lidelser
   • Patient med aktuel historie med selvmordstanker og historie med selvmordsforsøg i deres levetid
   • Patient afslår deltagelse i NANT 2004-05, NANT Biology Study