NANT 2015-02: En fase 1-studie av Lorlatinib (PF-06463922)

Inklusjonskriterier:

1) Pasienter er pålagt å ha en aktiverende ALK-avvik i svulsten påvist ved sertifisert analyse (dvs. CLIA i USA.) før registrering. Rapporten fra denne testen må sendes inn for å være kvalifisert. Pasienter med minst ett av følgende genetiske trekk i svulsten vil anses å ha en aktiverende ALK-avvik:

1. En ALK-aktiverende mutasjon; 2. ALK-amplifikasjon (> 10 signaler av ALK-genet); 3. Tilstedeværelse av ethvert ALK-fusjonsprotein som oppstår ved en kromosomal translokasjon 2) Pasienter må ha en diagnose av nevroblastom enten ved histologisk verifisering av nevroblastom og/eller påvisning av tumorceller i benmargen med økte urinkatekolaminer.

3) Pasienter må ha en historie med høyrisikonevroblastom i henhold til COG risikoklassifisering på tidspunktet for studieregistrering. Pasienter som i utgangspunktet ble ansett som lav eller middels risiko, men deretter reklassifisert som høyrisiko, er også kvalifisert.

4) Alle pasienter skal ha minst ett av følgende

a) Tilbakevendende/progressiv sykdom: etter diagnosen høyrisikonevroblastom til enhver tid før innmelding uavhengig av respons på frontlinjebehandling b) Ingen tidligere historie med tilbakevendende/progressiv sykdom siden diagnosen høyrisikonevroblastom b1) Refraktær sykdom - en best generell respons av ingen respons/stabil sykdom siden diagnosen høyrisikonevroblastom og minst 4 sykluser med induksjonsterapi. Ingen tidligere historie med tilbakevendende/progressiv sykdom siden diagnosen høyrisikonevroblastom.

b2) Vedvarende sykdom - en beste totalrespons uten delvis respons siden diagnosen høyrisikonevroblastom og minst 4 sykluser med induksjonsterapi. Ingen tidligere historie med tilbakevendende/progressiv sykdom siden diagnosen høyrisikonevroblastom.

5) Pasienter må ha minst ETT av følgende (lesjoner kan ha mottatt strålebehandling tidligere så lenge de oppfyller de andre kriteriene som er oppført nedenfor):

1. For tilbakevendende/progressiv eller refraktær sykdom, minst ett MIBG ivrig bensted.
2. For vedvarende sykdom, hvis en pasient har 3 eller flere MIBG ivrige lesjoner, er ingen biopsi nødvendig. Hvis en pasient bare har 1 eller 2 MIBG ivrige benlesjonssteder, må biopsibekreftelse av neuroblastom eller ganglioneuroblastom på minst ett MIBG ivrig sted tilstede på registreringstidspunktet innhentes når som helst før registrering.

3. For ikke-ivrige MIBG-svulster må pasienter ha minst ett FDG-avid-sted og en biopsibekreftelse av nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom til enhver tid før registrering fra minst ett FDG-avid-sted.

   6) Enhver mengde neuroblastomtumorceller i benmargen utført på tidspunktet for studieregistrering basert på rutinemorfologi med eller uten immuncytokjemi i minst én prøve fra bilaterale aspirater og biopsier.

   7) Minst én bløtvevslesjon som oppfyller kriteriene for en TARGET-lesjon som definert av:

1. STØRRELSE: Lesjon kan måles nøyaktig i minst én dimensjon med en lengste diameter ≥ 10 mm, eller for lymfeknuter ≥ 15 mm på kort akse. Lesjoner som oppfyller størrelseskriteriene vil bli vurdert som målbare.

2. I tillegg til størrelse, må en lesjon oppfylle ett av følgende kriterier, bortsett fra pasienter med parenkymale CNS-lesjoner som bare trenger å oppfylle størrelseskriterier:

   b1) MIBG avid. For pasienter med tilbakevendende/progressiv eller refraktær sykdom er ingen biopsi nødvendig. Kun for pasienter med vedvarende sykdom: Hvis en pasient bare har 1 eller 2 MIBG-avid-lesjonssteder, må det innhentes biopsibekreftelse av neuroblastom og/eller ganglioneuroblastom på minst ett MIBG-avid-sted tilstede ved registrering. Hvis en pasient har 3 eller flere MIBG ivrige lesjoner, er ingen biopsi nødvendig.

   b2) MIBG ikke-avide svulster: Pasienter må ha minst ett FDG-avid-sted og biopsibekreftelse av nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom på minst ett FDG-PET-avid-sted tilstede på registreringstidspunktet.

   8) Minst én ikke-målbløtdelslesjon som ikke er målbar, men som hadde en biopsi positiv for nevroblastom og/eller ganglioneuroblastom eller er MIBG-avid på et hvilket som helst tidspunkt før registrering.

   9) Pasienter må ha en forventet levetid på minst 12 uker og en Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) score på minst 50.

   10) Tidligere terapi

   1. Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieregistrering.
   2. Pasienter må ikke ha mottatt terapiene som er angitt nedenfor etter sykdomsevaluering eller innen den angitte tidsperioden før registrering på denne studien som følger:

   1. Myelosuppressiv kjemoterapi: må ikke ha mottatt innen 2 uker før registrering.

   2. Biologiske anti-neoplastiske midler som ikke er kjent for å være assosiert med redusert antall blodplater eller ANC (inkludert retinoider): må ikke ha mottatt innen 7 dager før registrering.

   3. Monoklonale antistoffer: må ha mottatt siste dose minst 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengre, men ikke lenger enn 30 dager (med gjenoppretting av eventuelle tilknyttede toksisiteter), før protokollbehandling.

   4. Cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, NK-celler, dentritiske celler etc.): må ikke ha mottatt innen 3 uker og oppløsning av alle toksisiteter.

   5. Stråling: må ikke ha mottatt småhavnsstråling innen 7 dager før registrering.

   6. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: 7. IVIG 11) Alle pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   - Hematologisk funksjon:

   1. Absolutt fagocyttantall (APC=nøytrofiler og monocytter): ≥ 1000/µL

   2. Absolutt nøytrofiltall: ≥750/µL

   3. Absolutt antall lymfocytter ≥ 500/µL

   4. Blodplateantall: ≥ 50 000/µL (A1, A2 og B1); ≥ 75 000/µL (B2), transfusjonsuavhengig (ingen blodplatetransfusjoner innen 1 uke)

   5. Hemoglobin ≥ 10 g/dL (kan overføres)

   6. Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier så lenge de oppfyller hematologiske funksjonskriterier ovenfor.

   - Nyrefunksjon: Aldersjustert serumkreatinin ≤ til 1,5 x normal for alder/kjønn ELLER kreatininclearance eller GFR større enn eller lik 60 cc/min/1,73m2

   - Leverfunksjon: Total bilirubin ≤ 1,5 x normal for alder, OG SGPT (ALT) 135 og SGOT (AST) ≤ 3 x øvre normalgrense. Sinusoidal obstruksjonssyndrom (SOS) hvis tilstede, må være stabil eller forbedres klinisk

   - Hjertefunksjon: Normal ejeksjonsfraksjon dokumentert ved enten ekkokardiogram eller radionuklid MUGA-evaluering ELLER Normal fraksjonell forkortelse dokumentert ved ekkokardiogram

   - Lungefunksjon: Ingen dyspné i hvile, ingen oksygenbehov.

   • Nevropsykologisk funksjon: Pasienter må vise ≤ grad 1 som definert av CTCAE V4 av nervesystemforstyrrelser og psykiatriske lidelser 12) Reproduktiv status: Alle postmenarkale kvinner må ha en negativ beta-HCG. Menn og kvinner i reproduktiv alder og i fertil alder må bruke effektiv prevensjon så lenge de deltar.

     13) Pasienter med andre pågående alvorlige medisinske problemer må godkjennes av studieleder før registrering.

     14) Tidligere behandling med ALK-hemmer - pasienter må ikke tidligere ha vært behandlet med lorlatinib. Tidligere behandling med andre ALK-hemmere er tillatt.

     15) Begrensninger for samtidig terapi:

     1. Pasienter får kanskje ikke andre anti-kreftmidler eller strålebehandling mens de er på protokollbehandling.
     2. Pasienten må ikke få kroniske systemiske kortikosteroider i doser høyere enn fysiologisk dosering (inhalerte kortikosteroider aksepteres)
     3. CYP34A-hemmere
     4. CYP34A-induktorer
     5. CYP34A underlag

   Ekskluderingskriterier:

   - Graviditet, amming eller manglende vilje til å bruke effektiv prevensjon under studien.

   • Pasienter som, etter utrederens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
   • Pasienter med sykdom i et hvilket som helst større organsystem som ville kompromittere deres evne til å tåle terapi.
   • Pasienter som tidligere har fått allogen stamcelletransplantasjon
   • Pasienter som er i hemodialyse.
   • Pasienter med en aktiv eller ukontrollert infeksjon.
   • Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C.
   • Pasient med kjent historie med akutte eller kroniske alvorlige psykiatriske lidelser
   • Pasient med nåværende historie med selvmordstanker og historie med selvmordsforsøk i løpet av livet
   • Pasienten avslår deltakelse i NANT 2004-05, NANT Biology Study