NANT 2015-02: Badanie fazy 1 lorlatynibu (PF-06463922)

Kryteria przyjęcia:

1) Pacjenci muszą mieć aktywującą aberrację ALK w swoim guzie wykrytą za pomocą certyfikowanego testu (tj. CLIA w USA) przed rejestracją. Sprawozdanie z tego testu jest wymagane do przedłożenia w celu zakwalifikowania. Uznaje się, że pacjenci z co najmniej jedną z następujących cech genetycznych w swoim guzie mają aktywującą aberrację ALK:

1. Mutacja aktywująca ALK; 2. Amplifikacja ALK (>10 sygnałów genu ALK); 3. Obecność jakiegokolwiek białka fuzyjnego ALK, które powstaje w wyniku translokacji chromosomalnej. 2) Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.

3) Pacjenci muszą mieć historię nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka zgodnie z klasyfikacją ryzyka COG w momencie rejestracji do badania. Kwalifikują się również pacjenci, których początkowo uznano za pacjentów niskiego lub pośredniego ryzyka, ale następnie przeklasyfikowano ich do grupy wysokiego ryzyka.

4) Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedno z poniższych

a) Choroba nawracająca/postępująca: po rozpoznaniu nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka w jakimkolwiek momencie przed włączeniem do badania, niezależnie od odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu b) Brak wcześniejszej historii nawrotu/postępującej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka b1) Choroba oporna na leczenie – najlepsza ogólna odpowiedź: brak odpowiedzi/stabilizacja choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka i co najmniej 4 cykle terapii indukcyjnej. Brak wcześniejszej historii nawracającej/postępującej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka.

b2) Przewlekła choroba – najlepsza całkowita odpowiedź lub brak odpowiedzi częściowej od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka i co najmniej 4 cykle terapii indukcyjnej. Brak wcześniejszej historii nawracającej/postępującej choroby od czasu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka.

5) Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych (zmiany mogły być poddane wcześniejszej radioterapii, o ile spełniają inne kryteria wymienione poniżej):

1. W przypadku choroby nawracającej/postępującej lub opornej na leczenie co najmniej jedno miejsce w kości z avid MIBG.
2. W przypadku przewlekłej choroby, jeśli u pacjenta występują 3 lub więcej zmian typu avid MIBG, nie jest wymagana biopsja. Jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 ogniska zapalne kości związane z MIBG, w dowolnym momencie przed włączeniem należy uzyskać potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego lub nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym ognisku MIBG obecnym w momencie włączenia.

3. W przypadku guzów niepodatnych na MIBG pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce z avid FDG i potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub ganglioneuroblastoma w dowolnym momencie przed włączeniem do co najmniej jednego miejsca z avid FDG.

   6) Dowolna ilość komórek guza nerwiaka niedojrzałego w szpiku kostnym pobrana w momencie włączenia do badania w oparciu o rutynową morfologię z lub bez immunocytochemii w co najmniej jednej próbce z obustronnych aspiratów i biopsji.

   7) Co najmniej jedna zmiana tkanki miękkiej spełniająca kryteria zmiany DOCELOWEJ zgodnie z definicją:

1. ROZMIAR: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze przy najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub dla węzłów chłonnych ≥ 15 mm na krótkiej osi. Zmiany spełniające kryteria rozmiaru zostaną uznane za mierzalne.

2. Oprócz wielkości zmiana musi spełniać jedno z poniższych kryteriów, z wyjątkiem pacjentów ze zmianami miąższowymi w OUN, którzy muszą spełniać jedynie kryteria dotyczące wielkości:

   b1) Zapalony MIBG. W przypadku pacjentów z chorobą nawracającą/postępującą lub oporną na leczenie biopsja nie jest wymagana. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą przetrwałą: jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 ogniska zapalne MIBG, wymagane jest potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka niedojrzałego w co najmniej jednym ognisku MIBG obecnym w momencie włączenia. Jeśli u pacjenta występują 3 lub więcej zmian typu avid MIBG, nie jest wymagana biopsja.

   b2) Nowotwory niepodatne na MIBG: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno miejsce avid FDG i potwierdzenie biopsji nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym miejscu avid FDG-PET w momencie włączenia.

   8) Co najmniej jedna niedocelowa zmiana tkanki miękkiej, której nie można zmierzyć, ale której biopsja dała wynik dodatni w kierunku nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego lub jest zainteresowana MIBG w dowolnym momencie przed włączeniem.

   9) Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni, a wynik w skali Lansky'ego (≤16 lat) lub Karnofsky'ego (>16 lat) musi wynosić co najmniej 50.

   10) Wcześniejsza terapia

   1. Przed rejestracją do badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
   2. Pacjenci nie mogli otrzymać terapii wskazanych poniżej po ocenie choroby lub w określonym czasie przed rejestracją do tego badania, jak następuje:

   1. Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.

   2. Biologiczne leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy są związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub ANC (w tym retinoidy): nie mogą być podane w ciągu 7 dni przed rejestracją.

   3. Przeciwciała monoklonalne: muszą otrzymać ostatnią dawkę co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, ale nie dłuższy niż 30 dni (z ustąpieniem wszelkich powiązanych działań toksycznych) przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

   4. Terapia komórkowa (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.): nie mogły zostać otrzymane w ciągu 3 tygodni i ustąpienia wszystkich toksyczności.

   5. Promieniowanie: nie może otrzymać promieniowania z małego portu w ciągu 7 dni przed rejestracją.

   6. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: 7. IVIG 11) Wszyscy pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządu zdefiniowaną jako:

   - Funkcja hematologiczna:

   1. Bezwzględna liczba fagocytów (APC= neutrofile i monocyty): ≥ 1000/µL

   2. Bezwzględna liczba neutrofili: ≥750/µl

   3. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/µl

   4. Liczba płytek krwi: ≥ 50 000/µl (A1, A2 i B1); ≥ 75 000/µL (B2), niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia)

   5. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (można przetaczać)

   6. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, o ile spełniają powyższe kryteria funkcji hematologicznej.

   - Czynność nerek: Dostosowany do wieku poziom kreatyniny w surowicy ≤ do 1,5 x normy dla wieku/płci LUB klirens kreatyniny lub GFR większy lub równy 60 cm3/min/1,73 m2

   - Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x norma dla wieku ORAZ SGPT (ALT) 135 i SGOT (AST) ≤ 3 x górna granica normy. Sinusoidalny zespół niedrożności (SOS), jeśli występuje, musi być stabilny lub poprawiać się klinicznie

   - Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa udokumentowana przez echokardiogram lub ocenę radionuklidu MUGA LUB normalne ułamkowe skrócenie udokumentowane przez echokardiogram

   - Czynność płuc: Brak duszności spoczynkowej, brak zapotrzebowania na tlen.

   • Funkcje neuropsychologiczne: pacjentki muszą wykazywać ≤ stopień 1, zgodnie z definicją CTCAE V4 zaburzeń układu nerwowego i zaburzeń psychicznych. 12) Status reprodukcyjny: wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemny wynik beta-HCG. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania programu.

     13) Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją.

     14) Wcześniejsze leczenie inhibitorem ALK – pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni lorlatynibem. Dozwolona jest wcześniejsza terapia innymi inhibitorami ALK.

     15) Ograniczenia w terapii towarzyszącej:

     1. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii podczas terapii zgodnej z protokołem.
     2. Pacjent nie może otrzymywać przewlekle ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach większych niż dawki fizjologiczne (dopuszczalne są kortykosteroidy wziewne)
     3. Inhibitory CYP34A
     4. induktory CYP34A
     5. Substraty CYP34A

   Kryteria wyłączenia:

   - Ciąża, karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznej antykoncepcji podczas badania.

   • Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
   • Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do wytrzymania leczenia.
   • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
   • Pacjenci poddawani hemodializie.
   • Pacjenci z czynną lub niekontrolowaną infekcją.
   • Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
   • Pacjent ze stwierdzoną historią ostrych lub przewlekłych ciężkich zaburzeń psychicznych
   • Pacjent z aktualnym wywiadem myśli samobójczych i historią prób samobójczych w swoim życiu
   • Pacjent odmawia udziału w NANT 2004-05, badaniu biologicznym NANT