NANT 2015-02: Um estudo de fase 1 de Lorlatinibe (PF-06463922)

Critério de inclusão:

1) Os pacientes devem ter uma aberração ALK ativadora em seu tumor detectada por ensaio certificado (ou seja, CLIA nos EUA.) antes do registro. O relatório deste teste deve ser enviado para elegibilidade. Pacientes com pelo menos uma das seguintes características genéticas em seu tumor serão considerados como tendo uma aberração ALK ativadora:

1. Uma mutação ativadora de ALK; 2. Amplificação de ALK (> 10 sinais do gene ALK); 3. Presença de qualquer proteína de fusão ALK que surja de uma translocação cromossômica 2) Os pacientes devem ter diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.

3) Os pacientes devem ter um histórico de neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento do registro no estudo. Pacientes que foram inicialmente considerados de risco baixo ou intermediário, mas depois reclassificados como de alto risco também são elegíveis.

4) Todos os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes

a) Doença recorrente/progressiva: após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco em qualquer momento antes da inscrição, independentemente da resposta à terapia de primeira linha b) Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco b1) Doença refratária - a melhor resposta global de ausência de resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.

b2) Doença persistente - uma melhor resposta geral sem resposta parcial desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco e pelo menos 4 ciclos de terapia de indução. Sem história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco.

5) Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo):

1. Para doença recorrente/progressiva ou refratária, pelo menos um local ósseo ávido por MIBG.
2. Para doença persistente, se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia é necessária. Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesão óssea ávida por MIBG, a confirmação da biópsia de neuroblastoma ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição deve ser obtida a qualquer momento antes da inscrição.

3. Para tumores não ávidos de MIBG, os pacientes devem ter pelo menos um local ávido de FDG e uma confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma a qualquer momento antes da inscrição de pelo menos um local ávido de FDG.

   6) Qualquer quantidade de células tumorais de neuroblastoma na medula óssea feita no momento da inscrição no estudo com base na morfologia de rotina com ou sem imunocitoquímica em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais.

   7) Pelo menos uma lesão de tecidos moles que atende aos critérios para uma lesão ALVO conforme definido por:

1. TAMANHO: A lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com um diâmetro maior ≥ 10 mm ou para linfonodos ≥ 15 mm no eixo curto. As lesões que atendem aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis.

2. Além do tamanho, uma lesão precisa atender a um dos seguintes critérios, exceto para pacientes com lesões parenquimatosas do SNC, que precisam apenas atender aos critérios de tamanho:

   b1) Ávido por MIBG. Para pacientes com doença recorrente/progressiva ou refratária, nenhuma biópsia é necessária. Somente para pacientes com doença persistente: Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais de lesões ávidas por MIBG, então é necessária a confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição. Se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG, nenhuma biópsia será necessária.

   b2) Tumores não ávidos de MIBG: Os pacientes devem ter pelo menos um sítio ávido de FDG e confirmação por biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um sítio ávido de FDG-PET presente no momento da inscrição.

   8) Pelo menos uma lesão de tecido mole não alvo que não é mensurável, mas teve uma biópsia positiva para neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma ou é ávido por MIBG a qualquer momento antes da inscrição.

   9) Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas e uma pontuação de Lansky (≤16 anos) ou Karnofsky (>16 anos) de pelo menos 50.

   10) Terapia prévia

   1. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes do registro no estudo.
   2. Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo após a avaliação da doença ou dentro do período de tempo especificado antes do registro neste estudo, como segue:

   1. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido nas 2 semanas anteriores ao registro.

   2. Antineoplásicos biológicos - agentes não associados a contagens reduzidas de plaquetas ou CAN (incluindo retinóides): não devem ter sido recebidos nos 7 dias anteriores ao registro.

   3. Anticorpos monoclonais: devem ter recebido a última dose pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, mas não mais de 30 dias (com recuperação de quaisquer toxicidades associadas), antes da terapia de protocolo.

   4. Terapia celular (por exemplo células T modificadas, células NK, células dentríticas etc.): não deve ter recebido dentro de 3 semanas e resolução de todas as toxicidades.

   5. Radiação: não deve ter recebido radiação de pequeno porte nos 7 dias anteriores ao registro.

   6. Transplante de células-tronco hematopoiéticas: 7. IVIG 11) Todos os pacientes devem ter função de órgão adequada definida como:

   - Função hematológica:

   1. Contagem absoluta de fagócitos (APC= neutrófilos e monócitos): ≥ 1000/µL

   2. Contagem absoluta de neutrófilos: ≥750/µL

   3. Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/µL

   4. Contagem de plaquetas: ≥ 50.000/µL (A1, A2 e B1); ≥ 75.000/µL (B2), independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas em 1 semana)

   5. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (pode transfundir)

   6. Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam aos critérios de função hematológica acima.

   - Função renal: Creatinina sérica ajustada à idade ≤ a 1,5 x normal para idade/sexo OU depuração de creatinina ou TFG maior ou igual a 60 cc/min/1,73m2

   - Função hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x normal para a idade, E SGPT (ALT) 135 e SGOT (AST) ≤ 3 x limite superior do normal. Síndrome de obstrução sinusoidal (SOS), se presente, deve ser estável ou melhorar clinicamente

   - Função cardíaca: Fração de ejeção normal documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU Fração de encurtamento normal documentada por ecocardiograma

   - Função Pulmonar: Sem dispnéia em repouso, sem necessidade de oxigênio.

   • Função neuropsicológica: Os pacientes devem exibir ≤ grau 1 conforme definido pelo CTCAE V4 de distúrbios do sistema nervoso e distúrbios psiquiátricos 12) Status Reprodutivo: Todas as mulheres pós-menarca devem ter um beta-HCG negativo. Homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação.

     13) Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo coordenador do estudo antes do registro.

     14) Tratamento anterior com inibidor de ALK - os pacientes não devem ter sido tratados anteriormente com lorlatinibe. A terapia prévia com outros inibidores de ALK é permitida.

     15) Restrições da terapia concomitante:

     1. Os pacientes não podem receber quaisquer outros agentes anticancerígenos ou radioterapia durante a terapia de protocolo.
     2. O paciente não deve estar recebendo corticosteróides sistêmicos crônicos em doses superiores à dosagem fisiológica (corticosteróides inalatórios aceitáveis)
     3. Inibidores CYP34A
     4. Indutores CYP34A
     5. Substratos CYP34A

   Critério de exclusão:

   - Gravidez, amamentação ou falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo.

   • Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
   • Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia.
   • Pacientes que receberam transplante alogênico de células-tronco antes
   • Pacientes que estão em hemodiálise.
   • Pacientes com infecção ativa ou não controlada.
   • História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C.
   • Paciente com história conhecida de transtornos psiquiátricos graves agudos ou crônicos
   • Paciente com história atual de ideação suicida e história de tentativa de suicídio na vida
   • O paciente recusa a participação no NANT 2004-05, o NANT Biology Study