NANT 2015-02: un estudio de fase 1 de lorlatinib (PF-06463922)

Criterios de inclusión:

1) Los pacientes deben tener una aberración de activación de ALK en su tumor detectada mediante un ensayo certificado (es decir, CLIA en los EE. UU.) antes del registro. El informe de esta prueba debe ser presentado para la elegibilidad. Se considerará que los pacientes con al menos una de las siguientes características genéticas en su tumor tienen una aberración ALK activadora:

1. Una mutación activadora de ALK; 2. Amplificación de ALK (> 10 señales del gen ALK); 3. Presencia de cualquier proteína de fusión ALK que surja de una translocación cromosómica 2) Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.

3) Los pacientes deben tener antecedentes de neuroblastoma de alto riesgo según la clasificación de riesgo del COG en el momento del registro en el estudio. También son elegibles los pacientes que inicialmente se consideraron de riesgo bajo o intermedio, pero que luego se reclasificaron como de alto riesgo.

4) Todos los pacientes deben tener al menos uno de los siguientes

a) Enfermedad recurrente/progresiva: después del diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo en cualquier momento antes de la inscripción, independientemente de la respuesta a la terapia de primera línea b) Sin antecedentes de enfermedad recurrente/progresiva desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo b1) Enfermedad refractaria: en el mejor de los casos respuesta general de no respuesta/enfermedad estable desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo y al menos 4 ciclos de terapia de inducción. Sin antecedentes de enfermedad recurrente/progresiva desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo.

b2) Enfermedad persistente: la mejor respuesta general o ninguna respuesta parcial desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo y al menos 4 ciclos de terapia de inducción. Sin antecedentes de enfermedad recurrente/progresiva desde el diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo.

5) Los pacientes deben tener al menos UNO de los siguientes (las lesiones pueden haber recibido radioterapia previa siempre que cumplan con los demás criterios que se enumeran a continuación):

1. Para enfermedad recurrente/progresiva o refractaria, al menos un sitio óseo ávido de MIBG.
2. Para la enfermedad persistente, si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG, entonces no se requiere biopsia. Si un paciente tiene solo 1 o 2 sitios de lesiones óseas ávidas de MIBG, entonces se requiere obtener la confirmación de biopsia de neuroblastoma o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de MIBG presente en el momento de la inscripción en cualquier momento antes de la inscripción.

3. Para tumores no ávidos de MIBG, los pacientes deben tener al menos un sitio ávido de FDG y una confirmación de biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en cualquier momento antes de la inscripción de al menos un sitio ávido de FDG.

   6) Cualquier cantidad de células tumorales de neuroblastoma en la médula ósea obtenida en el momento de la inscripción en el estudio según la morfología de rutina con o sin inmunocitoquímica en al menos una muestra de aspirados y biopsias bilaterales.

   7) Al menos una lesión de tejido blando que cumpla con los criterios para una lesión OBJETIVO definida por:

1. TAMAÑO: la lesión se puede medir con precisión en al menos una dimensión con un diámetro mayor ≥ 10 mm, o para ganglios linfáticos ≥ 15 mm en el eje corto. Las lesiones que cumplan con los criterios de tamaño se considerarán medibles.

2. Además del tamaño, una lesión debe cumplir uno de los siguientes criterios, excepto en el caso de pacientes con lesiones parenquimatosas del SNC, que solo deben cumplir con los criterios de tamaño:

   b1) MIBG ávido. Para pacientes con enfermedad recurrente/progresiva o refractaria, no se requiere biopsia. Solo para pacientes con enfermedad persistente: si un paciente tiene solo 1 o 2 sitios de lesiones con avidez de MIBG, entonces se requiere obtener la confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio con avidez de MIBG presente en el momento de la inscripción. Si un paciente tiene 3 o más lesiones ávidas de MIBG, no se requiere biopsia.

   b2) Tumores no ávidos de MIBG: los pacientes deben tener al menos un sitio ávido de FDG y confirmación por biopsia de neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma en al menos un sitio ávido de FDG-PET presente en el momento de la inscripción.

   8) Al menos una lesión de tejido blando no diana que no sea medible, pero que haya tenido una biopsia positiva para neuroblastoma y/o ganglioneuroblastoma o esté ávido de MIBG en cualquier momento antes de la inscripción.

   9) Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas y una puntuación de Lansky (≤16 años) o Karnofsky (>16 años) de al menos 50.

   10) Terapia previa

   1. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes del registro en el estudio.
   2. Los pacientes no deben haber recibido las terapias que se indican a continuación después de la evaluación de la enfermedad o dentro del período de tiempo especificado antes del registro en este estudio de la siguiente manera:

   1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 2 semanas anteriores al registro.

   2. Agentes antineoplásicos biológicos que no se sabe que estén asociados con recuentos reducidos de plaquetas o ANC (incluidos los retinoides): no deben haberse recibido dentro de los 7 días anteriores al registro.

   3. Anticuerpos monoclonales: debe haber recibido la última dosis al menos 7 días o 3 vidas medias, lo que sea más largo, pero no más de 30 días (con recuperación de cualquier toxicidad asociada), antes de la terapia del protocolo.

   4. Terapia celular (p. ej., células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.): no debe haber recibido dentro de las 3 semanas y resolución de todas las toxicidades.

   5. Radiación: no debe haber recibido radiación de puerto pequeño dentro de los 7 días anteriores al registro.

   6. Trasplante de células madre hematopoyéticas: 7. IVIG 11) Todos los pacientes deben tener una función orgánica adecuada definida como:

   - Función hematológica:

   1. Recuento absoluto de fagocitos (APC= neutrófilos y monocitos): ≥ 1000/µL

   2. Recuento absoluto de neutrófilos: ≥750/µL

   3. Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/µL

   4. Recuento de plaquetas: ≥ 50 000/µL (A1, A2 y B1); ≥ 75 000/µL (B2), transfusión independiente (sin transfusiones de plaquetas en 1 semana)

   5. Hemoglobina ≥ 10 g/dL (puede transfundirse)

   6. Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los criterios de función hematológica anteriores.

   - Función renal: creatinina sérica ajustada por edad ≤ a 1,5 x lo normal para la edad/sexo O aclaramiento de creatinina o TFG mayor o igual a 60 cc/min/1,73 m2

   - Función hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 x normal para la edad, Y SGPT (ALT) 135 y SGOT (AST) ≤ 3 x límite superior de la normalidad. Síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), si está presente, debe ser estable o mejorar clínicamente

   - Función cardíaca: Fracción de eyección normal documentada por ecocardiograma o evaluación MUGA con radionúclido O Acortamiento fraccional normal documentado por ecocardiograma

   - Función Pulmonar: Sin disnea de reposo, sin requerimiento de oxígeno.

   • Función neuropsicológica: los pacientes deben exhibir ≤ grado 1 según lo definido por CTCAE V4 de trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos 12) Estado reproductivo: todas las mujeres posmenárquicas deben tener una beta-HCG negativa. Los hombres y las mujeres en edad reproductiva y en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras dure su participación.

     13) Los pacientes con otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

     14) Tratamiento previo con inhibidores de ALK: los pacientes no deben haber sido tratados previamente con lorlatinib. Se permite la terapia previa con otros inhibidores de ALK.

     15) Restricciones de terapia concomitante:

     1. Los pacientes no pueden recibir ningún otro agente anticancerígeno ni radioterapia mientras estén en tratamiento de protocolo.
     2. El paciente no debe recibir corticosteroides sistémicos crónicos en dosis superiores a la dosis fisiológica (los corticosteroides inhalados son aceptables)
     3. Inhibidores de CYP34A
     4. Inductores de CYP34A
     5. Sustratos CYP34A

   Criterio de exclusión:

   - Embarazo, lactancia o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio.

   • Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
   • Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para soportar la terapia.
   • Pacientes que han recibido un alotrasplante de células madre previo
   • Pacientes que están en hemodiálisis.
   • Pacientes con una infección activa o no controlada.
   • Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.
   • Paciente con antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos graves agudos o crónicos
   • Paciente con antecedentes actuales de ideación suicida y antecedentes de intento de suicidio en su vida
   • El paciente rechaza participar en NANT 2004-05, el estudio de biología NANT