NANT 2015-02: Eine Phase-1-Studie zu Lorlatinib (PF-06463922)

Einschlusskriterien:

1) Die Patienten müssen eine aktivierende ALK-Aberration in ihrem Tumor haben, die durch einen zertifizierten Assay (d. h. CLIA in den USA.) vor der Registrierung. Der Bericht über diesen Test muss für die Berechtigung eingereicht werden. Patienten mit mindestens einem der folgenden genetischen Merkmale in ihrem Tumor werden als Patienten mit einer aktivierenden ALK-Aberration angesehen:

1. Eine ALK-aktivierende Mutation; 2. ALK-Amplifikation (> 10 Signale des ALK-Gens); 3. Vorhandensein eines ALK-Fusionsproteins, das aus einer chromosomalen Translokation stammt. 2) Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.

3) Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienregistrierung eine Vorgeschichte von Hochrisiko-Neuroblastomen gemäß der COG-Risikoklassifizierung haben. Patienten, die ursprünglich als niedriges oder mittleres Risiko eingestuft wurden, dann aber als Hochrisiko eingestuft wurden, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.

4) Alle Patienten müssen mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen

a) Rezidivierende/fortschreitende Erkrankung: nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme, unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie b) Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms b1) Refraktäre Erkrankung – am besten Gesamtansprechen ohne Ansprechen/stabile Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms und mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie. Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms.

b2) Persistierende Erkrankung – bestes Gesamtansprechen ohne partielles Ansprechen seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms und mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie. Keine Vorgeschichte einer rezidivierenden/progressiven Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms.

5) Die Patienten müssen mindestens EINE der folgenden Eigenschaften haben (Läsionen können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, solange sie die anderen unten aufgeführten Kriterien erfüllen):

1. Bei rezidivierender/progredienter oder refraktärer Erkrankung mindestens eine MIBG-Avid-Knochenstelle.
2. Bei persistierender Erkrankung, wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-befallene Läsionen hat, ist keine Biopsie erforderlich. Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-starke Knochenläsionsstellen aufweist, muss zu jedem Zeitpunkt vor der Aufnahme eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer MIBG-starken Stelle, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war, eingeholt werden.

3. Bei nicht-aviden MIBG-Tumoren müssen die Patienten mindestens eine FDG-avid-Stelle und eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme von mindestens einer FDG-aviden Stelle aufweisen.

   6) Jede Menge an Neuroblastom-Tumorzellen im Knochenmark, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie auf der Grundlage einer routinemäßigen Morphologie mit oder ohne Immunzytochemie in mindestens einer Probe aus bilateralen Aspiraten und Biopsien entnommen wurde.

   7) Mindestens eine Weichteilläsion, die die Kriterien für eine TARGET-Läsion erfüllt, wie definiert durch:

1. GRÖSSE: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser ≥ 10 mm oder für Lymphknoten ≥ 15 mm auf der kurzen Achse genau gemessen werden. Läsionen, die die Größenkriterien erfüllen, gelten als messbar.

2. Zusätzlich zur Größe muss eine Läsion eines der folgenden Kriterien erfüllen, außer bei Patienten mit parenchymalen ZNS-Läsionen, die nur die Größenkriterien erfüllen müssen:

   b1) MIBG-eifrig. Bei Patienten mit rezidivierender/progressiver oder refraktärer Erkrankung ist keine Biopsie erforderlich. Nur für Patienten mit persistierender Erkrankung: Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Läsionsstellen aufweist, muss zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer MIBG-Avid-Stelle eingeholt werden. Wenn ein Patient 3 oder mehr MIBG-Avid-Läsionen hat, ist keine Biopsie erforderlich.

   b2) Nicht avide MIBG-Tumoren: Die Patienten müssen mindestens eine FDG-avid-Stelle und eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms an mindestens einer FDG-PET-aviden Stelle zum Zeitpunkt der Aufnahme aufweisen.

   8) Mindestens eine Nicht-Ziel-Weichteilläsion, die nicht messbar ist, aber eine Biopsie positiv auf Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom hatte oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme MIBG-begeistert ist.

   9) Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen und einen Lansky- (≤16 Jahre) oder Karnofsky-Score (>16 Jahre) von mindestens 50 haben.

   10) Vorherige Therapie

   1. Die Patienten müssen sich vor der Studienregistrierung vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
   2. Die Patienten dürfen die unten angegebenen Therapien nach der Krankheitsbewertung oder innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der Registrierung für diese Studie wie folgt nicht erhalten haben:

   1. Myelosuppressive Chemotherapie: darf nicht innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung erhalten worden sein.

   2. Biologische Antineoplastika – Wirkstoffe, von denen nicht bekannt ist, dass sie mit reduzierten Thrombozyten- oder ANC-Zahlen verbunden sind (einschließlich Retinoide): dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erhalten worden sein.

   3. Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis muss mindestens 7 Tage oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, erhalten haben, jedoch nicht länger als 30 Tage (mit Erholung aller damit verbundenen Toxizitäten) vor der Protokolltherapie.

   4. Zelltherapie (z.B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dentritische Zellen usw.): darf nicht innerhalb von 3 Wochen und Abklingen aller Toxizitäten erhalten worden sein.

   5. Bestrahlung: darf innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung keine kleine Portbestrahlung erhalten haben.

   6. Transplantation hämatopoetischer Stammzellen: 7. IVIG 11) Alle Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, definiert als:

   - Hämatologische Funktion:

   1. Absolute Phagozytenzahl (APC= Neutrophile und Monozyten): ≥ 1000/µL

   2. Absolute Neutrophilenzahl: ≥750/µL

   3. Absolute Lymphozytenzahl ≥ 500/µL

   4. Thrombozytenzahl: ≥ 50.000/µL (A1, A2 und B1); ≥ 75.000/µL (B2), transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb 1 Woche)

   5. Hämoglobin ≥ 10 g/dL (kann transfundiert werden)

   6. Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie in Frage, solange sie die oben genannten hämatologischen Funktionskriterien erfüllen.

   - Nierenfunktion: Altersangepasstes Serumkreatinin ≤ bis 1,5 x normal für Alter/Geschlecht ODER Kreatinin-Clearance oder GFR größer oder gleich 60 cc/min/1,73 m2

   - Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x altersüblich UND SGPT (ALT) 135 und SGOT (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwertes. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS), falls vorhanden, muss stabil sein oder sich klinisch verbessern

   - Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion, dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Bewertung ODER Normale fraktionelle Verkürzung, dokumentiert durch Echokardiogramm

   - Lungenfunktion: Keine Ruhedyspnoe, kein Sauerstoffbedarf.

   • Neuropsychologische Funktion: Patienten müssen ≤ Grad 1 aufweisen, wie von CTCAE V4 für Störungen des Nervensystems und psychiatrische Störungen definiert. 12) Fortpflanzungsstatus: Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-HCG aufweisen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

     13) Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden.

     14) Vorherige Behandlung mit ALK-Inhibitoren – Patienten dürfen zuvor nicht mit Lorlatinib behandelt worden sein. Eine vorherige Therapie mit anderen ALK-Hemmern ist erlaubt.

     15) Einschränkungen bei gleichzeitiger Therapie:

     1. Patienten dürfen während der Protokolltherapie keine anderen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten.
     2. Der Patient darf keine chronischen systemischen Kortikosteroide in Dosen erhalten, die höher sind als die physiologische Dosierung (inhalative Kortikosteroide akzeptabel)
     3. CYP34A-Inhibitoren
     4. CYP34A-Induktoren
     5. CYP34A-Substrate

   Ausschlusskriterien:

   - Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

   • Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
   • Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten.
   • Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben
   • Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
   • Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion.
   • Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
   • Patient mit bekannter Vorgeschichte von akuten oder chronischen schweren psychiatrischen Störungen
   • Patient mit aktueller Vorgeschichte von Suizidgedanken und Vorgeschichte von Suizidversuchen in seinem Leben
   • Der Patient lehnt die Teilnahme an NANT 2004-05, der NANT-Biologiestudie, ab