NANT 2015-02: Lorlatinibin 1. vaiheen tutkimus (PF-06463922)

Sisällyttämiskriteerit:

1) Potilaiden kasvaimessa on oltava aktivoiva ALK-poikkeama, joka on havaittu sertifioidulla määrityksellä (ts. CLIA Yhdysvalloissa.) ennen rekisteröintiä. Tämän testin raportti on toimitettava kelpoisuutta varten. Potilailla, joilla on vähintään yksi seuraavista geneettisistä ominaisuuksista kasvaimessaan, katsotaan olevan aktivoiva ALK-poikkeama:

1. ALK:ta aktivoiva mutaatio; 2. ALK-monistus (> 10 ALK-geenin signaalia); 3. Kromosomaalisesta translokaatiosta syntyvän ALK-fuusioproteiinin läsnäolo 2) Potilailla on oltava neuroblastoomadiagnoosi joko neuroblastooman histologisen varmuuden perusteella ja/tai kasvainsolujen osoittamisen perusteella luuytimessä, jossa on lisääntynyt virtsan katekoliamiinipitoisuus.

3) Potilailla on oltava korkean riskin neuroblastooma COG-riskiluokituksen mukaan tutkimukseen rekisteröintihetkellä. Myös potilaat, joita pidettiin alun perin alhaisen tai keskiriskin riskinä, mutta luokiteltiin sitten uudelleen korkeariskisiksi, ovat myös tukikelpoisia.

4) Kaikilla potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista

a) Toistuva/progressiivinen sairaus: korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen milloin tahansa ennen ilmoittautumista riippumatta etulinjan hoitovasteesta b) Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen b1) Refraktiivinen sairaus – paras kokonaisvaste ei vastetta/stabiili sairaus suuren riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen ja vähintään 4 induktiohoitosykliä. Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen.

b2) Pysyvä sairaus – paras kokonaisvaste ilman osittaista vastetta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin ja vähintään 4 induktiohoitosyklin jälkeen. Ei aikaisempaa toistuvaa/progressiivista sairautta korkean riskin neuroblastooman diagnoosin jälkeen.

5) Potilailla on oltava vähintään yksi seuraavista (leesiot ovat saaneet olla saaneet aikaisempaa sädehoitoa, kunhan ne täyttävät alla luetellut muut kriteerit):

1. Toistuvan/progressiivisen tai refraktorisen taudin osalta vähintään yksi MIBG-luukohta.
2. Jos potilaalla on 3 tai useampia innokkaita MIBG-leesioita, biopsiaa ei vaadita jatkuvan sairauden tapauksessa. Jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG avid -luuleesiokohtaa, biopsiavarmistus neuroblastoomasta tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä MIBG avid -kohdassa on hankittava milloin tahansa ennen rekisteröintiä.

3. MIBG ei-avid -kasvainten osalta potilailla on oltava vähintään yksi FDG-avid-kohta ja biopsiavarmistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta milloin tahansa ennen rekisteröintiä vähintään yhdestä FDG-avid-paikasta.

   6) Mikä tahansa määrä neuroblastoomakasvainsoluja luuytimessä, joka on tehty tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä rutiininomaisen morfologian perusteella joko immunosytokemian kanssa tai ilman sitä vähintään yhdessä näytteessä kahdenvälisistä aspiraateista ja biopsioista.

   7) Vähintään yksi pehmytkudosleesio, joka täyttää TARGET-leesion kriteerit, jotka määritellään:

1. KOKO: Leesio voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta, jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm, tai imusolmukkeiden ≥ 15 mm lyhyellä akselilla. Leesiot, jotka täyttävät kokokriteerit, katsotaan mitattavissa oleviksi.

2. Leesion on koon lisäksi täytettävä jokin seuraavista kriteereistä paitsi potilailla, joilla on parenkymaalisia keskushermostovaurioita, joiden on täytettävä vain kokokriteerit:

   b1) MIBG innokas. Biopsiaa ei vaadita potilailta, joilla on uusiutuva/progressiivinen tai refraktorinen sairaus. Vain potilaat, joilla on jatkuva sairaus: Jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG avid -leesiokohtaa, on hankittava biopsian vahvistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä MIBG avid -kohdassa, joka oli ilmoittautumishetkellä. Jos potilaalla on 3 tai useampia MIBG-leesioita, biopsiaa ei tarvita.

   b2) MIBG non-avid -kasvaimet: Potilailla on oltava vähintään yksi FDG-avid-kohta ja biopsiavarmistus neuroblastoomasta ja/tai ganglioneuroblastoomasta vähintään yhdessä FDG-PET-avid-kasvaimessa ilmoittautumisajankohtana.

   8) Vähintään yksi ei-kohdepehmytkudosleesio, joka ei ole mitattavissa, mutta josta oli biopsiapositiivinen neuroblastooman ja/tai ganglioneuroblastooman suhteen tai joka on MIBG innokas milloin tahansa ennen rekisteröintiä.

   9) Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa ja Lanskyn (≤16 vuotta) tai Karnofskyn (>16 vuotta) pistemäärä vähintään 50.

   10) Aikaisempi hoito

   1. Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
   2. Potilaat eivät saa olla saaneet alla mainittuja hoitoja sairauden arvioinnin jälkeen tai määrätyn ajanjakson kuluessa ennen rekisteröitymistä tähän tutkimukseen seuraavasti:

   1. Myelosuppressiivinen kemoterapia: ei saa olla saanut 2 viikkoa ennen rekisteröintiä.

   2. Biologiset antineoplastiset aineet, joiden ei tiedetä liittyvän vähentyneeseen verihiutaleiden määrään tai ANC-määrään (mukaan lukien retinoidit): ei saa olla saatu 7 päivää ennen rekisteröintiä.

   3. Monoklonaaliset vasta-aineet: niiden on täytynyt saada viimeinen annos vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, mutta enintään 30 päivää (mahdollisten myrkyllisyyksien toipumisen kanssa) ennen protokollahoitoa.

   4. Soluterapia (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dentriittisolut jne.): ei saa olla saatu 3 viikon kuluessa ja kaikki toksisuudet ovat hävinneet.

   5. Säteily: ei saa olla saanut pientä säteilyä 7 päivää ennen rekisteröintiä.

   6. Hematopoieettinen kantasolusiirto: 7. IVIG 11) Kaikilla potilailla on oltava riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   - Hematologinen toiminta:

   1. Absoluuttinen fagosyyttien määrä (APC = neutrofiilit ja monosyytit): ≥ 1000/µL

   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥750/µL

   3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL

   4. Verihiutalemäärä: ≥ 50 000/µL (A1, A2 ja B1); ≥ 75 000/µL (B2), verensiirrosta riippumaton (ei verihiutaleiden siirtoja 1 viikon sisällä)

   5. Hemoglobiini ≥ 10 g/dl (saattaa verensiirron)

   6. Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen niin kauan kuin he täyttävät yllä olevat hematologisen toiminnan kriteerit.

   - Munuaisten toiminta: iän mukaan sovitettu seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaali iän/sukupuolen TAI kreatiniinipuhdistuma tai GFR suurempi tai yhtä suuri kuin 60 cm3/min/1,73 m2

   - Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaali iän mukaan, JA SGPT (ALT) 135 ja SGOT (AST) ≤ 3 x normaalin yläraja. Sinusoidaalisen ahtauman oireyhtymän (SOS) on oltava vakaa tai kliinisesti paranemassa

   - Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio, joka on dokumentoitu sydämen kaikututkimuksella tai radionuklidi-MUGA-arvioinnissa TAI Normaali fraktioiden lyheneminen, joka on dokumentoitu kaikukardiogrammissa

   - Keuhkotoiminta: Ei hengenahdistusta levossa, ei hapen tarvetta.

   • Neuropsykologinen toiminta: Potilailla on oltava hermoston häiriöiden ja psykiatristen häiriöiden CTCAE V4:n määrittelemä luokka 1 ≤ 12) Lisääntymistila: Kaikilla postmenarkaalisilla naisilla on oltava negatiivinen beeta-HCG. Hedelmällisessä iässä olevien ja hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä osallistumisensa ajan.

     13) Potilaat, joilla on muita vakavia lääketieteellisiä ongelmia, on hyväksyttävä tutkimusjohtajalta ennen ilmoittautumista.

     14) Aiempi ALK-estäjähoito – potilaita ei saa olla aiemmin hoidettu lorlatinibilla. Aiempi hoito muilla ALK-estäjillä on sallittu.

     15) Samanaikaisen hoidon rajoitukset:

     1. Potilaat eivät saa saada muita syöpälääkkeitä tai sädehoitoa protokollahoidon aikana.
     2. Potilas ei saa saada kroonisia systeemisiä kortikosteroideja annoksina, jotka ovat suurempia kuin fysiologinen annos (inhaloitavat kortikosteroidit hyväksytään)
     3. CYP34A:n estäjät
     4. CYP34A:n indusoijat
     5. CYP34A-substraatit

   Poissulkemiskriteerit:

   - Raskaus, imetys tai haluttomuus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana.

   • Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
   • Potilaat, joilla on minkä tahansa tärkeän elinjärjestelmän sairaus, joka vaarantaisi heidän kykynsä kestää hoitoa.
   • Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto
   • Hemodialyysissä olevat potilaat.
   • Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio.
   • Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, hepatiitti B tai hepatiitti C.
   • Potilas, jolla on aiemmin ollut akuutteja tai kroonisia vakavia psykiatrisia häiriöitä
   • Potilas, jolla on tällä hetkellä itsemurha-ajatuksia ja itsemurhayrityksiä elämänsä aikana
   • Potilas kieltäytyy osallistumasta NANT 2004-05 -tutkimukseen, NANT Biology Study -tutkimukseen