NANT 2015-02: En fas 1-studie av Lorlatinib (PF-06463922)

Inklusionskriterier:

1) Patienter måste ha en aktiverande ALK-aberration i sin tumör detekterad genom certifierad analys (dvs. CLIA i USA.) före registrering. Rapporten från detta test måste lämnas in för behörighet. Patienter med minst en av följande genetiska egenskaper i sin tumör kommer att anses ha en aktiverande ALK-aberration:

1. En ALK-aktiverande mutation; 2. ALK-amplifiering (> 10 signaler av ALK-genen); 3. Förekomst av något ALK-fusionsprotein som uppstår från en kromosomal translokation 2) Patienter måste ha diagnosen neuroblastom antingen genom histologisk verifiering av neuroblastom och/eller demonstration av tumörceller i benmärgen med ökade katekolaminer i urinen.

3) Patienter måste ha en historia av högriskneuroblastom enligt COG-riskklassificering vid tidpunkten för studieregistreringen. Patienter som från början ansågs ha låg eller medelhög risk, men som sedan omklassificerades till högrisk, är också berättigade.

4) Alla patienter måste ha minst ett av följande

a) Återkommande/progressiv sjukdom: efter diagnosen högriskneuroblastom när som helst före inskrivningen oavsett svar på frontlinjebehandling b) Ingen tidigare historia av återkommande/progressiv sjukdom sedan diagnosen högriskneuroblastom b1) Refraktär sjukdom - en bästa totalt svar av inget svar/stabil sjukdom sedan diagnos av högriskneuroblastom och minst 4 cykler av induktionsterapi. Ingen tidigare historia av återkommande/progressiv sjukdom sedan diagnosen högriskneuroblastom.

b2) Persistent sjukdom - ett bästa övergripande svar utan partiell respons sedan diagnos av högriskneuroblastom och minst 4 cykler av induktionsterapi. Ingen tidigare historia av återkommande/progressiv sjukdom sedan diagnosen högriskneuroblastom.

5) Patienter måste ha minst ETT av följande (lesioner kan ha fått tidigare strålbehandling så länge de uppfyller de andra kriterierna nedan):

1. För återkommande/progressiv eller refraktär sjukdom, minst ett MIBG-avid benställe.
2. För ihållande sjukdom, om en patient har 3 eller fler MIBG-avid-lesioner, krävs ingen biopsi. Om en patient endast har 1 eller 2 MIBG-avida benskador måste biopsibekräftelse av neuroblastom eller ganglioneuroblastom på minst ett MIBG-avid-ställe som finns närvarande vid tidpunkten för inskrivningen erhållas när som helst före inskrivningen.

3. För icke-ivriga MIBG-tumörer måste patienterna ha minst ett FDG-avid-ställe och en biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom när som helst före inskrivning från minst ett FDG-avid-ställe.

   6) Vilken mängd neuroblastomtumörceller som helst i benmärgen gjorda vid tidpunkten för studieregistreringen baserat på rutinmorfologi med eller utan immuncytokemi i minst ett prov från bilaterala aspirater och biopsier.

   7) Minst en mjukvävnadsskada som uppfyller kriterierna för en TARGET-skada enligt definitionen av:

1. STORLEK: Lesionen kan mätas noggrant i minst en dimension med en längsta diameter ≥ 10 mm, eller för lymfkörtlar ≥ 15 mm på kort axel. Lesioner som uppfyller storlekskriterierna kommer att anses vara mätbara.

2. Förutom storleken måste en lesion uppfylla ett av följande kriterier förutom för patienter med parenkymala CNS-lesioner som bara behöver uppfylla storlekskriterier:

   b1) MIBG avid. För patienter med återkommande/progressiv eller refraktär sjukdom krävs ingen biopsi. Endast för patienter med ihållande sjukdom: Om en patient endast har 1 eller 2 MIBG-avida lesionsställen, måste biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom på minst ett MIBG-avid-ställe som fanns vid tidpunkten för inskrivningen erhållas. Om en patient har 3 eller fler MIBG-avid-lesioner krävs ingen biopsi.

   b2) MIBG icke-avida tumörer: Patienter måste ha minst ett FDG-avid-ställe och biopsibekräftelse av neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom på minst ett FDG-PET-avid-ställe närvarande vid tidpunkten för inskrivningen.

   8) Minst en mjukvävnadsskada som inte är målgrupp som inte är mätbar, men som hade en biopsi som var positiv för neuroblastom och/eller ganglioneuroblastom eller är MIBG-avid när som helst före inskrivningen.

   9) Patienter måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor och en Lansky (≤16 år) eller Karnofsky (>16 år) poäng på minst 50.

   10) Tidigare terapi

   1. Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan studieregistrering.
   2. Patienter får inte ha fått de behandlingar som anges nedan efter sjukdomsutvärdering eller inom den angivna tidsperioden före registreringen i denna studie enligt följande:

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: får inte ha fått inom 2 veckor före registrering.

   2. Biologiska antineoplastiska medel som inte är kända för att vara associerade med minskat antal trombocyter eller ANC (inklusive retinoider): får inte ha mottagits inom 7 dagar före registrering.

   3. Monoklonala antikroppar: måste ha fått den sista dosen minst 7 dagar eller 3 halveringstider beroende på vilken som är längre, men inte längre än 30 dagar (med återhämtning av eventuella associerade toxiciteter), före protokollbehandling.

   4. Cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, NK-celler, dentritiska celler etc.): får inte ha mottagits inom 3 veckor och upplösning av alla toxiciteter.

   5. Strålning: får inte ha mottagit strålning från små hamnar inom 7 dagar före registrering.

   6. Hematopoetisk stamcellstransplantation: 7. IVIG 11) Alla patienter måste ha adekvat organfunktion definierad som:

   - Hematologisk funktion:

   1. Absolut antal fagocyter (APC= neutrofiler och monocyter): ≥ 1000/µL

   2. Absolut antal neutrofiler: ≥750/µL

   3. Absolut lymfocytantal ≥ 500/µL

   4. Trombocytantal: ≥ 50 000/µL (A1, A2 och B1); ≥ 75 000/µL (B2), transfusionsoberoende (inga blodplättstransfusioner inom 1 vecka)

   5. Hemoglobin ≥ 10 g/dL (kan ge transfusion)

   6. Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier så länge de uppfyller hematologiska funktionskriterier ovan.

   - Njurfunktion: Åldersjusterat serumkreatinin ≤ till 1,5 x normalt för ålder/kön ELLER kreatininclearance eller GFR större än eller lika med 60 cc/min/1,73m2

   - Leverfunktion: Totalt bilirubin ≤ 1,5 x normalt för ålder, OCH SGPT (ALT) 135 och SGOT (ASAT) ≤ 3 x övre normalgränsen. Sinusoidalt obstruktionssyndrom (SOS) måste, om det finns, vara stabilt eller förbättras kliniskt

   - Hjärtfunktion: Normal ejektionsfraktion dokumenterad med antingen ekokardiogram eller radionuklid MUGA-utvärdering ELLER Normal fraktionerad förkortning dokumenterad med ekokardiogram

   - Lungfunktion: Ingen dyspné i vila, inget syrebehov.

   • Neuropsykologisk funktion: Patienter måste uppvisa ≤ grad 1 enligt definitionen av CTCAE V4 för störningar i nervsystemet och psykiatriska störningar. Män och kvinnor i fertil ålder och fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under den tid de deltar.

     13) Patienter med andra pågående allvarliga medicinska problem måste godkännas av studieordföranden innan registrering.

     14) Tidigare behandling med ALK-hämmare - patienter får inte tidigare ha behandlats med lorlatinib. Tidigare behandling med andra ALK-hämmare är tillåten.

     15) Begränsningar av samtidig terapi:

     1. Patienter får inte få några andra anticancermedel eller strålbehandling under protokollbehandling.
     2. Patienten får inte få kroniska systemiska kortikosteroider i doser högre än den fysiologiska dosen (inhalerade kortikosteroider godtagbara)
     3. CYP34A-hämmare
     4. CYP34A-inducerare
     5. CYP34A-substrat

   Exklusions kriterier:

   - Graviditet, amning eller ovilja att använda effektiva preventivmedel under studien.

   • Patienter som, enligt utredarens uppfattning, kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.
   • Patienter med sjukdom i något större organsystem som skulle äventyra deras förmåga att motstå terapi.
   • Patienter som tidigare har fått allogen stamcellstransplantation
   • Patienter som går på hemodialys.
   • Patienter med en aktiv eller okontrollerad infektion.
   • Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C.
   • Patient med känd historia av akuta eller kroniska allvarliga psykiatriska störningar
   • Patient med aktuell historia av självmordstankar och historia av självmordsförsök under sin livstid
   • Patienten avböjer deltagande i NANT 2004-05, NANT Biology Study