NANT 2015-02: uno studio di fase 1 su lorlatinib (PF-06463922)

Criterio di inclusione:

1) I pazienti devono avere un'aberrazione ALK attivante nel loro tumore rilevata mediante test certificato (ad es. CLIA negli Stati Uniti.) prima della registrazione. Il rapporto di questo test deve essere presentato per l'ammissibilità. I pazienti con almeno una delle seguenti caratteristiche genetiche nel loro tumore saranno considerati affetti da un'aberrazione ALK attivante:

1. Una mutazione attivante ALK; 2. amplificazione ALK (> 10 segnali del gene ALK); 3. Presenza di qualsiasi proteina di fusione ALK derivante da una traslocazione cromosomica 2) I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.

3) I pazienti devono avere una storia di neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione del rischio COG al momento della registrazione dello studio. Sono ammissibili anche i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio, ma poi riclassificati come ad alto rischio.

4) Tutti i pazienti devono avere almeno uno dei seguenti

a) Malattia ricorrente/progressiva: dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea b) Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio b1) Malattia refrattaria: la migliore risposta complessiva di nessuna risposta/malattia stabile dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio e almeno 4 cicli di terapia di induzione. Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio.

b2) Malattia persistente: una migliore risposta complessiva di nessuna risposta parziale dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio e almeno 4 cicli di terapia di induzione. Nessuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio.

5) I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti (le lesioni possono aver ricevuto una precedente radioterapia purché soddisfino gli altri criteri elencati di seguito):

1. Per malattia ricorrente/progressiva o refrattaria, almeno un sito osseo avido di MIBG.
2. Per la malattia persistente, se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG, non è necessaria alcuna biopsia. Se un paziente ha solo 1 o 2 siti di lesione ossea avidi di MIBG, è necessario ottenere la conferma bioptica del neuroblastoma o del ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.

3. Per i tumori MIBG non avidi, i pazienti devono avere almeno un sito avido di FDG e una conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in qualsiasi momento prima dell'arruolamento da almeno un sito avido di FDG.

   6) Qualsiasi quantitativo di cellule tumorali di neuroblastoma nel midollo osseo prelevato al momento dell'arruolamento nello studio in base alla morfologia di routine con o senza immunocitochimica in almeno un campione da aspirati e biopsie bilaterali.

   7) Almeno una lesione dei tessuti molli che soddisfi i criteri per una lesione TARGET come definito da:

1. DIMENSIONE: la lesione può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con un diametro maggiore ≥ 10 mm, o per linfonodi ≥ 15 mm sull'asse corto. Le lesioni che soddisfano i criteri di dimensione saranno considerate misurabili.

2. Oltre alle dimensioni, una lesione deve soddisfare uno dei seguenti criteri, ad eccezione dei pazienti con lesioni parenchimali del SNC che devono soddisfare solo i criteri di dimensione:

   b1) Avido di MIBG. Per i pazienti con malattia ricorrente/progressiva o refrattaria, non è richiesta alcuna biopsia. Solo per i pazienti con malattia persistente: se un paziente ha solo 1 o 2 siti di lesioni avide di MIBG, è necessario ottenere la conferma bioptica del neuroblastoma e/o del ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento. Se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG, non è necessaria alcuna biopsia.

   b2) Tumori MIBG non avidi: i pazienti devono avere almeno un sito avido di FDG e conferma bioptica di neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di FDG-PET presente al momento dell'arruolamento.

   8) Almeno una lesione dei tessuti molli non bersaglio che non sia misurabile, ma con biopsia positiva per neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma o avida di MIBG in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.

   9) I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane e un punteggio Lansky (≤16 anni) o Karnofsky (>16 anni) di almeno 50.

   10) Terapia precedente

   1. I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima della registrazione allo studio.
   2. I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito dopo la valutazione della malattia o entro il periodo di tempo specificato prima della registrazione a questo studio come segue:

   1. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 2 settimane prima della registrazione.

   2. Agenti antineoplastici biologici non noti per essere associati a conta piastrinica ridotta o ANC (compresi i retinoidi): non devono essere stati ricevuti entro 7 giorni prima della registrazione.

   3. Anticorpi monoclonali: devono aver ricevuto l'ultima dose per almeno 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, ma non più di 30 giorni (con recupero di eventuali tossicità associate), prima della terapia del protocollo.

   4. Terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dentritiche ecc.): non devono aver ricevuto entro 3 settimane e risoluzione di tutte le tossicità.

   5. Radiazioni: non deve aver ricevuto radiazioni da piccoli porti nei 7 giorni precedenti la registrazione.

   6. Trapianto di cellule staminali emopoietiche: 7. IVIG 11) Tutti i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità d'organo definita come:

   - Funzione ematologica:

   1. Conta assoluta dei fagociti (APC= neutrofili e monociti): ≥ 1000/µL

   2. Conta assoluta dei neutrofili: ≥750/µL

   3. Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/µL

   4. Conta piastrinica: ≥ 50.000/µL (A1, A2 e B1); ≥ 75.000/µL (B2), indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di piastrine entro 1 settimana)

   5. Emoglobina ≥ 10 g/dL (possibile trasfusione)

   6. I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica di cui sopra.

   - Funzione renale: creatinina sierica aggiustata per età ≤ a 1,5 x normale per età/sesso OPPURE clearance della creatinina o GFR maggiore o uguale a 60 cc/min/1,73 m2

   - Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 x normale per età, E SGPT (ALT) 135 e SGOT (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma. La sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS), se presente, deve essere stabile o migliorare clinicamente

   - Funzione cardiaca: frazione di eiezione normale documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione del radionuclide MUGA OPPURE accorciamento frazionale normale documentato dall'ecocardiogramma

   - Funzione polmonare: nessuna dispnea a riposo, nessuna richiesta di ossigeno.

   • Funzione neuropsicologica: i pazienti devono presentare ≤ grado 1 come definito da CTCAE V4 di disturbi del sistema nervoso e disturbi psichiatrici 12) Stato riproduttivo: tutte le femmine dopo il menarca devono avere un beta-HCG negativo. Gli uomini e le donne in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione.

     13) I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla sedia dello studio prima della registrazione.

     14) Precedente trattamento con inibitori di ALK: i pazienti non devono essere stati precedentemente trattati con lorlatinib. È consentita una precedente terapia con altri inibitori dell'ALK.

     15) Restrizioni alla terapia concomitante:

     1. I pazienti non possono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia durante la terapia del protocollo.
     2. Il paziente non deve ricevere corticosteroidi sistemici cronici a dosi superiori al dosaggio fisiologico (corticosteroidi per via inalatoria accettabili)
     3. inibitori del CYP34A
     4. induttori del CYP34A
     5. Substrati del CYP34A

   Criteri di esclusione:

   - Gravidanza, allattamento o riluttanza a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio.

   • Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
   • Pazienti con malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere alla terapia.
   • Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
   • Pazienti in emodialisi.
   • Pazienti con un'infezione attiva o incontrollata.
   • Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
   • Paziente con anamnesi nota di gravi disturbi psichiatrici acuti o cronici
   • Paziente con storia attuale di ideazione suicidaria e storia di tentativi di suicidio nel corso della loro vita
   • Il paziente rifiuta la partecipazione al NANT 2004-05, il NANT Biology Study