NANT 2015-02: A lorlatinib 1. fázisú vizsgálata (PF-06463922)

Bevételi kritériumok:

1) A betegeknek aktiváló ALK aberrációt kell kimutatniuk a daganatukban, amelyet hiteles assay (pl. CLIA az Egyesült Államokban.) regisztráció előtt. A tesztről készült jelentést be kell nyújtani a jogosultsághoz. Azok a betegek, akiknél a tumorban az alábbi genetikai jellemzők közül legalább egy van, aktiváló ALK-rendellenességben szenvednek:

1. ALK-t aktiváló mutáció; 2. ALK amplifikáció (> 10 jel az ALK génből); 3. Bármely ALK fúziós fehérje jelenléte, amely kromoszómális transzlokációból származik. 2) A betegeknél neuroblasztóma diagnózist kell felállítani a neuroblasztóma szövettani igazolásával és/vagy a csontvelőben lévő tumorsejtek kimutatásával a vizelet katekolaminok növekedésével.

3) A vizsgálati regisztráció időpontjában a betegeknek magas kockázatú neuroblasztómával kell rendelkezniük a COG kockázati besorolása szerint. Alkalmazhatók azok a betegek is, akiket kezdetben alacsony vagy közepes kockázatúnak tekintettek, de aztán átminősítettek magas kockázatúvá.

4) Minden betegnek rendelkeznie kell az alábbiak legalább egyikével

a) Rekurrens/progresszív betegség: a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnózisa után bármikor a felvétel előtt, függetlenül a frontvonal terápiára adott választól b) Korábban nincs recidiváló/progresszív betegség a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnózisa óta b1) Refrakter betegség – a legjobb általános válasz: nincs válasz/stabil betegség a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnózisa óta és legalább 4 indukciós terápia ciklus. A nagy kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása óta nem szerepelt korábban visszatérő/progresszív betegség.

b2) Perzisztens betegség – a legjobb általános válasz a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása és legalább 4 indukciós kezelési ciklus óta, amikor nincs részleges válasz. A nagy kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása óta nem szerepelt korábban visszatérő/progresszív betegség.

5) A betegeknek az alábbiak közül legalább EGYIKEL rendelkezniük kell (a sérülések korábban sugárkezelésben részesülhettek, amennyiben megfelelnek az alább felsorolt ​​egyéb kritériumoknak):

1. Visszatérő/progresszív vagy refrakter betegség esetén legalább egy MIBG avid csonthely.
2. Tartós betegség esetén, ha a betegnek 3 vagy több MIBG-sérülése van, nincs szükség biopsziára. Ha egy betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid csontsérülési helye van, akkor a felvétel időpontjában legalább egy MIBG avid helyen jelen lévő neuroblasztóma vagy ganglioneuroblasztóma biopsziás megerősítését a felvétel előtt bármikor meg kell szerezni.

3. MIBG non-avid tumorok esetén a betegeknek legalább egy FDG-avid helyről és egy biopsziás igazolással kell rendelkezniük a neuroblasztóma és/vagy ganglioneuroblasztóma jelenlétéről a felvétel előtt legalább egy FDG-avid helyről.

   6) Bármilyen mennyiségű neuroblasztóma tumorsejt a csontvelőben, amelyet a vizsgálatba való beiratkozáskor végeztek a rutin morfológia alapján immuncitokémiai vizsgálattal vagy anélkül, legalább egy kétoldali aspirátumból és biopsziából származó mintában.

   7) Legalább egy lágyrész-lézió, amely megfelel a TARGET-lézió kritériumainak, amint azt a következők határozzák meg:

1. MÉRET: Az elváltozás pontosan mérhető legalább egy olyan dimenzióban, amelynek legnagyobb átmérője ≥ 10 mm, vagy nyirokcsomóknál ≥ 15 mm a rövid tengelyen. A méretkritériumoknak megfelelő elváltozásokat mérhetőnek kell tekinteni.

2. A méret mellett a léziónak meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének, kivéve azokat a betegeket, akiknek parenchymás központi idegrendszeri elváltozásai vannak, akiknek csak a méretre vonatkozó kritériumoknak kell megfelelniük:

   b1) MIBG avid. Kiújuló/progresszív vagy refrakter betegségben szenvedő betegek esetében nincs szükség biopsziára. Csak tartós betegségben szenvedő betegek esetén: Ha a betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid léziója van, akkor a beiratkozáskor legalább egy MIBG avid helyen biopsziás megerősítést kell kapnia a neuroblasztóma és/vagy ganglioneuroblasztóma jelenlétéről. Ha a betegnek 3 vagy több MIBG-sérülése van, nincs szükség biopsziára.

   b2) MIBG non-avid tumorok: A betegeknek legalább egy FDG avid helyen és biopsziás igazolással kell rendelkezniük neuroblasztómára és/vagy ganglioneuroblasztómára legalább egy FDG-PET avid helyen a beiratkozáskor.

   8) Legalább egy nem célzott lágyszöveti lézió, amely nem mérhető, de a biopszia pozitív volt neuroblasztómára és/vagy ganglioneuroblasztómára, vagy MIBG-re érzékeny a felvétel előtt bármikor.

   9) A betegek várható élettartama legalább 12 hét, és Lansky (≤16 év) vagy Karnofsky (>16 év) pontszáma legalább 50.

   10) Előzetes terápia

   1. A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálati regisztráció előtt.
   2. A betegek nem részesülhetnek az alábbiakban jelzett terápiákban a betegség értékelése után vagy a vizsgálatba való regisztrációt megelőző meghatározott időtartamon belül, az alábbiak szerint:

   1. Myelosuppresszív kemoterápia: nem kaphatták meg a regisztrációt megelőző 2 héten belül.

   2. Biológiai daganatellenes szerek – amelyekről nem ismert, hogy csökkent vérlemezkeszámmal vagy ANC-számmal járnak együtt (beleértve a retinoidokat is): a regisztrációt megelőző 7 napon belül nem kaphatták meg.

   3. Monoklonális antitestek: az utolsó adagot legalább 7 napig vagy 3 felezési időt kell megkapniuk, attól függően, hogy melyik a hosszabb, de legfeljebb 30 napig (a kapcsolódó toxicitások gyógyulásával együtt), a protokollterápia előtt.

   4. Sejtterápia (pl. módosított T-sejtek, NK-sejtek, dentritikus sejtek stb.): 3 héten belül nem szabad megérkezniük, és minden toxicitás megszűnt.

   5. Sugárzás: a regisztrációt megelőző 7 napon belül nem kapott kis port sugárzást.

   6. Hematopoietikus őssejt-transzplantáció: 7. IVIG 11) Minden betegnek megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie.

   - Hematológiai funkció:

   1. Abszolút fagocitaszám (APC = neutrofilek és monociták): ≥ 1000/µL

   2. Abszolút neutrofilszám: ≥750/µL

   3. Abszolút limfocitaszám ≥ 500/µL

   4. Thrombocytaszám: ≥ 50 000/µL (A1, A2 és B1); ≥ 75 000/µL (B2), transzfúziótól független (1 héten belül nincs vérlemezke-transzfúzió)

   5. Hemoglobin ≥ 10 g/dl (transzfúziós lehet)

   6. Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg megfelelnek a fenti hematológiai funkciós kritériumoknak.

   - Vesefunkció: életkorhoz igazított szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese az életkor/nem szerinti normál értéknek VAGY a kreatinin clearance vagy GFR nagyobb vagy egyenlő, mint 60 cm3/perc/1,73 m2

   - Májfunkció: Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese az életkornak megfelelő normálértéknek, ÉS SGPT (ALT) 135 és SGOT (AST) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa. A szinuszos obstrukciós szindrómának (SOS) stabilnak vagy klinikailag javulónak kell lennie

   - Szívműködés: Normál kilökődési frakció, amelyet echocardiogram vagy radionuklid MUGA kiértékelés dokumentál, VAGY echokardiogrammal dokumentált normál frakcionált rövidülés

   - Tüdőfunkció: Nyugalomban nincs nehézlégzés, nincs oxigénigény.

   • Neuropszichológiai funkció: A betegeknek ≤ 1. fokozatúnak kell lenniük a CTCAE V4 szerint az idegrendszeri rendellenességek és pszichiátriai rendellenességek szerint. 12) Reproduktív állapot: Minden posztmenarchális nősténynek negatív béta-HCG-vel kell rendelkeznie. A reproduktív korú és fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a részvételük ideje alatt.

     13) Az egyéb, súlyos egészségügyi problémákkal küzdő betegeket a regisztráció előtt jóvá kell hagynia a vizsgálati elnöknek.

     14) Korábbi ALK-gátló kezelés – a betegeket nem szabad korábban lorlatinibbel kezelni. Más ALK-gátlókkal végzett előzetes kezelés megengedett.

     15) Egyidejű terápiás korlátozások:

     1. A betegek nem kaphatnak semmilyen más rákellenes szert vagy sugárterápiát a protokollterápia alatt.
     2. A beteg nem kaphat krónikus szisztémás kortikoszteroidokat a fiziológiás adagnál nagyobb dózisban (inhalációs kortikoszteroidok elfogadhatók)
     3. CYP34A inhibitorok
     4. CYP34A induktorok
     5. CYP34A szubsztrátok

   Kizárási kritériumok:

   - Terhesség, szoptatás, vagy nem hajlandó hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során.

   • Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
   • Betegek, akiknek bármely jelentős szervrendszerében olyan betegségben szenvednek, amely veszélyeztetné a terápia ellenálló képességét.
   • Olyan betegek, akik korábban allogén őssejt-transzplantáción estek át
   • Hemodializált betegek.
   • Aktív vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek.
   • Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, hepatitis B vagy hepatitis C.
   • Beteg, akinek a kórtörténetében ismert akut vagy krónikus súlyos pszichiátriai rendellenesség szerepel
   • Beteg, akinek jelenlegi öngyilkossági gondolatai és öngyilkossági kísérletei vannak életük során
   • A beteg elutasítja a részvételt a NANT 2004-2005-ben, a NANT Biológiai Tanulmányban