NANT 2015-02 : Une étude de phase 1 sur le lorlatinib (PF-06463922)

Critère d'intégration:

1) Les patients doivent avoir une aberration ALK activatrice dans leur tumeur détectée par un test certifié (c.-à-d. CLIA aux États-Unis.) avant l'enregistrement. Le rapport de ce test doit être soumis pour l'éligibilité. Les patients présentant au moins une des caractéristiques génétiques suivantes dans leur tumeur seront considérés comme ayant une aberration ALK activante :

1. Une mutation activatrice d'ALK ; 2. Amplification ALK (> 10 signaux du gène ALK) ; 3. Présence de toute protéine de fusion ALK résultant d'une translocation chromosomique 2) Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.

3) Les patients doivent avoir des antécédents de neuroblastome à haut risque selon la classification de risque COG au moment de l'inscription à l'étude. Les patients initialement considérés comme à risque faible ou intermédiaire, mais reclassés ensuite comme à haut risque sont également éligibles.

4) Tous les patients doivent avoir au moins un des éléments suivants

a) Maladie récurrente/progressive : après le diagnostic de neuroblastome à haut risque à tout moment avant l'inscription, quelle que soit la réponse au traitement de première ligne b) Aucun antécédent de maladie récurrente/progressive depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque b1) Maladie réfractaire - un meilleur réponse globale d'absence de réponse/maladie stable depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque et au moins 4 cycles de traitement d'induction. Aucun antécédent de maladie récurrente/progressive depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque.

b2) Maladie persistante - une meilleure réponse globale ou aucune réponse partielle depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque et au moins 4 cycles de traitement d'induction. Aucun antécédent de maladie récurrente/progressive depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque.

5) Les patients doivent avoir au moins UN des éléments suivants (les lésions peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure tant qu'elles répondent aux autres critères énumérés ci-dessous) :

1. Pour les maladies récurrentes/progressives ou réfractaires, au moins un site osseux avide de MIBG.
2. Dans le cas d'une maladie persistante, si un patient présente au moins 3 lésions avides de MIBG, aucune biopsie n'est nécessaire. Si un patient n'a que 1 ou 2 sites de lésions osseuses avides de MIBG, la confirmation par biopsie du neuroblastome ou du ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de MIBG présent au moment de l'inscription doit être obtenue à tout moment avant l'inscription.

3. Pour les tumeurs non avides de MIBG, les patients doivent avoir au moins un site avide de FDG et une confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome à tout moment avant l'inscription d'au moins un site avide de FDG.

   6) Toute quantité de cellules tumorales de neuroblastome dans la moelle osseuse effectuée au moment de l'inscription à l'étude sur la base de la morphologie de routine avec ou sans immunocytochimie dans au moins un échantillon d'aspirations et de biopsies bilatérales.

   7) Au moins une lésion des tissus mous qui répond aux critères d'une lésion CIBLE tels que définis par :

1. TAILLE : La lésion peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec un diamètre le plus long ≥ 10 mm, ou pour les ganglions lymphatiques ≥ 15 mm sur l'axe court. Les lésions répondant aux critères de taille seront considérées comme mesurables.

2. En plus de la taille, une lésion doit répondre à l'un des critères suivants, sauf pour les patients présentant des lésions parenchymateuses du SNC qui doivent uniquement répondre aux critères de taille :

   b1) MIBG avide. Pour les patients atteints d'une maladie récurrente/progressive ou réfractaire, aucune biopsie n'est nécessaire. Pour les patients atteints d'une maladie persistante uniquement : si un patient ne présente que 1 ou 2 sites de lésions avides de MIBG, il est nécessaire d'obtenir une confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de MIBG présent au moment de l'inscription. Si un patient a 3 lésions avides de MIBG ou plus, aucune biopsie n'est nécessaire.

   b2) Tumeurs non avides de MIBG : les patients doivent avoir au moins un site avide de FDG et une confirmation par biopsie de neuroblastome et/ou de ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de FDG-PET présent au moment de l'inscription.

   8) Au moins une lésion des tissus mous non ciblée qui n'est pas mesurable, mais dont la biopsie est positive pour le neuroblastome et/ou le ganglioneuroblastome ou qui est avide de MIBG à tout moment avant l'inscription.

   9) Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines et un score de Lansky (≤16 ans) ou Karnofsky (>16 ans) d'au moins 50.

   10) Traitement antérieur

   1. Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'inscription à l'étude.
   2. Les patients ne doivent pas avoir reçu les traitements indiqués ci-dessous après l'évaluation de la maladie ou dans le délai spécifié avant l'inscription à cette étude, comme suit :

   1. Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir été reçue dans les 2 semaines précédant l'inscription.

   2. Anti-néoplasiques biologiques - agents dont on ne sait pas qu'ils sont associés à une réduction du nombre de plaquettes ou de PNA (y compris les rétinoïdes) : ne doivent pas avoir été reçus dans les 7 jours précédant l'enregistrement.

   3. Anticorps monoclonaux : doivent avoir reçu la dernière dose au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la période la plus longue, mais pas plus de 30 jours (avec récupération de toute toxicité associée), avant le protocole de traitement.

   4. Thérapie cellulaire (par ex. lymphocytes T modifiés, cellules NK, cellules dentritiques, etc.) : ne doivent pas avoir reçu dans les 3 semaines et la résolution de toutes les toxicités.

   5. Radiation : ne doit pas avoir reçu de rayonnement à petit port dans les 7 jours précédant l'inscription.

   6. Greffe de cellules souches hématopoïétiques : 7. IgIV 11) Tous les patients doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme :

   - Fonction Hématologique :

   1. Numération absolue des phagocytes (APC = neutrophiles et monocytes) : ≥ 1 000/µL

   2. Numération absolue des neutrophiles : ≥750/µL

   3. Numération lymphocytaire absolue ≥ 500/µL

   4. Numération plaquettaire : ≥ 50 000/µL (A1, A2 et B1) ; ≥ 75 000/µL (B2), indépendant de la transfusion (pas de transfusion de plaquettes en 1 semaine)

   5. Hémoglobine ≥ 10 g/dL (peut transfuser)

   6. Les patients atteints d'une maladie métastatique connue de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude tant qu'ils répondent aux critères de fonction hématologique ci-dessus.

   - Fonction rénale : Créatinine sérique ajustée selon l'âge ≤ à 1,5 x la normale pour l'âge/le sexe OU clairance de la créatinine ou DFG supérieur ou égal à 60 cc/min/1,73 m2

   - Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 x normale pour l'âge, ET SGPT (ALT) 135 et SGOT (AST) ≤ 3 x limite supérieure de la normale. Le syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS) s'il est présent, doit être stable ou s'améliorer cliniquement

   - Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale documentée par échocardiogramme ou évaluation MUGA radionucléide OU Raccourcissement fractionnaire normal documenté par échocardiogramme

   - Fonction pulmonaire : Pas de dyspnée au repos, pas de besoin en oxygène.

   • Fonction neuropsychologique : Les patientes doivent présenter un grade ≤ 1 tel que défini par le CTCAE V4 des troubles du système nerveux et des troubles psychiatriques 12) Statut reproductif : Toutes les femmes post-ménarchiques doivent avoir un bêta-HCG négatif. Les hommes et les femmes en âge de procréer et en capacité de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation.

     13) Les patients ayant d'autres problèmes médicaux graves en cours doivent être approuvés par le directeur de l'étude avant l'inscription.

     14) Traitement antérieur par un inhibiteur de l'ALK - les patients ne doivent pas avoir été précédemment traités par le lorlatinib. Un traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de l'ALK est autorisé.

     15) Restrictions thérapeutiques concomitantes :

     1. Les patients ne peuvent recevoir aucun autre agent anticancéreux ou radiothérapie pendant le traitement protocolaire.
     2. Le patient ne doit pas recevoir de corticostéroïdes systémiques chroniques à des doses supérieures à la dose physiologique (corticostéroïdes inhalés acceptables)
     3. Inhibiteurs du CYP34A
     4. Inducteurs du CYP34A
     5. Substrats CYP34A

   Critère d'exclusion:

   - Grossesse, allaitement ou refus d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude.

   • Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
   • Patients atteints d'une maladie de tout système organique majeur qui compromettrait leur capacité à résister au traitement.
   • Patients ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches
   • Patients sous hémodialyse.
   • Patients avec une infection active ou non contrôlée.
   • Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C.
   • Patient ayant des antécédents connus de troubles psychiatriques graves aigus ou chroniques
   • Patient ayant des antécédents actuels d'idées suicidaires et des antécédents de tentative de suicide au cours de sa vie
   • Un patient refuse de participer à NANT 2004-05, l'étude de biologie NANT