NANT 2015-02: een fase 1-studie van Lorlatinib (PF-06463922)

Inclusiecriteria:

1) Patiënten moeten een activerende ALK-afwijking in hun tumor laten detecteren door middel van een gecertificeerde assay (d.w.z. CLIA in de VS.) voorafgaand aan registratie. Het rapport van deze test moet worden ingediend om in aanmerking te komen. Patiënten met ten minste één van de volgende genetische kenmerken in hun tumor worden geacht een activerende ALK-afwijking te hebben:

1. Een ALK-activerende mutatie; 2. ALK-amplificatie (> 10 signalen van het ALK-gen); 3. Aanwezigheid van een ALK-fusie-eiwit dat voortkomt uit een chromosomale translocatie. 2) Patiënten moeten een diagnose van neuroblastoom hebben, hetzij door histologische verificatie van neuroblastoom en/of het aantonen van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde catecholaminen in de urine.

3) Patiënten moeten een voorgeschiedenis hebben van hoog-risico neuroblastoom volgens de COG-risicoclassificatie op het moment van onderzoeksregistratie. Patiënten die aanvankelijk werden beschouwd als een laag of gemiddeld risico, maar vervolgens opnieuw werden geclassificeerd als een hoog risico, komen ook in aanmerking.

4) Alle patiënten moeten ten minste een van de volgende hebben

a) Recidiverende/progressieve ziekte: na de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico op enig moment voorafgaand aan de inschrijving, ongeacht de respons op eerstelijnstherapie b) Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico b1) Refractaire ziekte - een beste algehele respons van geen respons/stabiele ziekte sinds diagnose van neuroblastoom met hoog risico en ten minste 4 cycli van inductietherapie. Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico.

b2) Aanhoudende ziekte - een beste algehele respons van geen gedeeltelijke respons sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico en ten minste 4 cycli van inductietherapie. Geen voorgeschiedenis van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van neuroblastoom met een hoog risico.

5) Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende symptomen hebben (laesies kunnen eerder zijn bestraald zolang ze voldoen aan de andere onderstaande criteria):

1. Voor recidiverende/progressieve of refractaire ziekte, ten minste één MIBG-gretige botplaats.
2. Als een patiënt bij aanhoudende ziekte 3 of meer MIBG-gretige laesies heeft, is er geen biopsie vereist. Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG-gretige botlaesies heeft, moet op elk moment voorafgaand aan de inschrijving een biopsiebevestiging van neuroblastoom of ganglioneuroblastoom worden verkregen op ten minste één MIBG-gretige locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving.

3. Voor MIBG-niet-gretige tumoren moeten patiënten ten minste één FDG-gretige site hebben en een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom op enig moment voorafgaand aan inschrijving van ten minste één FDG-avide-site.

   6) Elke hoeveelheid neuroblastoom-tumorcellen in het beenmerg die is uitgevoerd op het moment van inschrijving voor de studie, gebaseerd op routinematige morfologie met of zonder immunocytochemie in ten minste één monster van bilaterale aspiraten en biopsieën.

   7) Ten minste één laesie van zacht weefsel die voldoet aan de criteria voor een TARGET-laesie zoals gedefinieerd door:

1. GROOTTE: Laesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie met een langste diameter ≥ 10 mm, of voor lymfeklieren ≥ 15 mm op de korte as. Laesies die aan de groottecriteria voldoen, worden als meetbaar beschouwd.

2. Naast de grootte moet een laesie aan een van de volgende criteria voldoen, behalve voor patiënten met parenchymale CZS-laesies die alleen aan de groottecriteria hoeven te voldoen:

   b1) MIBG enthousiast. Voor patiënten met recidiverende/progressieve of refractaire ziekte is geen biopsie vereist. Alleen voor patiënten met aanhoudende ziekte: Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG avid laesies heeft, dan is biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom vereist op ten minste één MIBG avid-locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving. Als een patiënt 3 of meer MIBG avid laesies heeft, is er geen biopsie vereist.

   b2) MIBG niet-gretige tumoren: Patiënten moeten op het moment van inschrijving ten minste één FDG-avid-plaats en biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom in ten minste één FDG-PET-gretige plaats hebben.

   8) Ten minste één niet-doellaesie van zacht weefsel die niet meetbaar is, maar waarvan de biopsie positief was voor neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom of die MIBG-gretig is op enig moment voorafgaand aan inschrijving.

   9) Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken en een Lansky-score (≤16 jaar) of Karnofsky-score (>16 jaar) van ten minste 50.

   10) Eerdere therapie

   1. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de studieregistratie.
   2. Patiënten mogen de hieronder aangegeven therapieën niet hebben gekregen na evaluatie van de ziekte of binnen de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan registratie voor dit onderzoek, en wel als volgt:

   1. Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet binnen 2 weken voor aanmelding zijn ontvangen.

   2. Biologische antineoplastische middelen waarvan niet bekend is dat ze verband houden met een verminderd aantal bloedplaatjes of ANC's (inclusief retinoïden): mogen niet binnen 7 dagen vóór registratie zijn ontvangen.

   3. Monoklonale antilichamen: de laatste dosis moet ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden hebben gekregen, afhankelijk van welke langer is, maar niet langer dan 30 dagen (met herstel van eventuele bijbehorende toxiciteiten), voorafgaand aan de protocoltherapie.

   4. Cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dentritische cellen enz.): mag niet binnen 3 weken zijn ontvangen en alle toxiciteiten zijn verdwenen.

   5. Straling: mag binnen 7 dagen voorafgaand aan de aanmelding geen kleine poortstraling hebben gekregen.

   6. Hematopoëtische stamceltransplantatie: 7. IVIG 11) Alle patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als:

   - Hematologische functie:

   1. Absoluut aantal fagocyten (APC= neutrofielen en monocyten): ≥ 1000/µL

   2. Absoluut aantal neutrofielen: ≥750/µL

   3. Absoluut aantal lymfocyten ≥ 500/µL

   4. Aantal bloedplaatjes: ≥ 50.000/µL (A1, A2 en B1); ≥ 75.000/µL (B2), transfusieonafhankelijk (geen bloedplaatjestransfusies binnen 1 week)

   5. Hemoglobine ≥ 10 g/dL (mag transfuseren)

   6. Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek zolang ze voldoen aan de bovenstaande hematologische functiecriteria.

   - Nierfunctie: voor leeftijd gecorrigeerd serumcreatinine ≤ tot 1,5 x normaal voor leeftijd/geslacht OF creatinineklaring of GFR groter dan of gelijk aan 60 cc/min/1,73 m2

   - Leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 x normaal voor leeftijd, EN SGPT (ALT) 135 en SGOT (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal. Sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS), indien aanwezig, moet stabiel zijn of klinisch verbeteren

   - Hartfunctie: Normale ejectiefractie gedocumenteerd door echocardiogram of radionuclide MUGA-evaluatie OF Normale fractionele verkorting gedocumenteerd door echocardiogram

   - Longfunctie: Geen kortademigheid in rust, geen zuurstofbehoefte.

   • Neuropsychologische functie: Patiënten moeten ≤ graad 1 vertonen zoals gedefinieerd door CTCAE V4 van aandoeningen van het zenuwstelsel en psychiatrische stoornissen. 12) Reproductieve status: Alle postmenarchale vrouwen moeten een negatieve bèta-HCG hebben. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van hun deelname.

     13) Patiënten met andere aanhoudende ernstige medische problemen moeten voorafgaand aan de registratie worden goedgekeurd door de studievoorzitter.

     14) Voorafgaande behandeling met ALK-remmers - patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met lorlatinib. Voorafgaande therapie met andere ALK-remmers is toegestaan.

     15) Gelijktijdige therapiebeperkingen:

     1. Patiënten mogen tijdens protocoltherapie geen andere antikankermiddelen of radiotherapie krijgen.
     2. De patiënt mag geen chronische systemische corticosteroïden krijgen in doses die hoger zijn dan de fysiologische dosering (inhalatiecorticosteroïden zijn acceptabel).
     3. CYP34A-remmers
     4. CYP34A-inductoren
     5. CYP34A-substraten

   Uitsluitingscriteria:

   - Zwangerschap, borstvoeding of onwil om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek.

   • Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
   • Patiënten met een ziekte van een belangrijk orgaansysteem die hun vermogen om therapie te weerstaan ​​in gevaar zou brengen.
   • Patiënten die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
   • Patiënten die hemodialyse ondergaan.
   • Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie.
   • Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
   • Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van acute of chronische ernstige psychiatrische stoornissen
   • Patiënt met een huidige geschiedenis van zelfmoordgedachten en een geschiedenis van zelfmoordpogingen tijdens hun leven
   • Patiënt weigert deelname aan NANT 2004-05, de NANT Biology Study