Копанлисиб, летрозол и палбоциклиб в лечении пациентов с положительным HER2-положительным HER2-отрицательным раком молочной железы стадии I-IV

Критерии включения:

• Постменопауза (для женщин), определяемая как: 1) предшествующая двусторонняя овариэктомия, 2) возраст 60 лет и старше или 3) < 60 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и эстрадиолом в постменопаузальном диапазоне. по институциональным параметрам); использование агонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) для индукции химической абляции яичников в этом исследовании не допускается.
• Опухоль является гормональным рецептором (HR) + (рецептор эстрогена и / или рецептор прогестерона положителен с по крайней мере 10% экспрессией любого рецептора при локальном иммуногистохимическом окрашивании) и отрицательным HER2 на основе локальной оценки
• ДЛЯ ЭТАПА Ib ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
• Местно-распространенный/неоперабельный или метастатический рак молочной железы, который ранее не лечился в условиях метастазирования с помощью системной терапии (т. лечение первой линии)
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
• ДЛЯ ЭТАПА II ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
• Клиническая стадия I (опухоль молочной железы >= 1,0 см в диаметре), стадия II или стадия рака молочной железы III (согласно Руководству по определению стадии Американского объединенного комитета по раку [AJCC], 7-е издание, 2010 г.); мультифокальное заболевание допускается, если оно ограничено 1 молочной железой, при условии, что размер одной опухоли составляет не менее 1 см и она соответствует всем остальным критериям включения.
• Рак молочной железы, подходящий для обязательной базовой биопсии
• Отсутствие предшествующей системной терапии или лучевой терапии диагностированного в настоящее время инвазивного или неинвазивного рака молочной железы
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II):
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты > 100 x 10^9/л

• Гемоглобин >= 8 г/дл (фаза Ib) или >= 10 г/дл (для фазы II)

  • Только для фазы Ib: пациенты могут получать переливание эритроцитов для достижения этого уровня гемоглобина по усмотрению исследователя; однако начальная терапия исследуемым препаратом не должна начинаться ранее дня переливания эритроцитов.
• Билирубин = < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 раза выше ВГН
• Субъекты с синдромом Жильбера, подтвержденным генотипированием или молекулярным анализом Invader UGTIA1 перед включением в исследование, должны иметь общий билирубин <3,0 раза выше ВГН.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 раза от ВГН
• Липаза = < 1,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

Критерий исключения:

• ТОЛЬКО ДЛЯ ФАЗЫ Ib:
• Ранняя стадия (излечимого) рака молочной железы
• ТОЛЬКО ДЛЯ ЭТАПА II:
• Метастатический рак молочной железы (допускается локальное распространение на подмышечные или внутренние молочные лимфатические узлы)
• Предыдущая системная терапия инвазивного или неинвазивного (DCIS) рака молочной железы
• Предшествующая лучевая терапия ипсилатеральной стенки грудной клетки или молочной железы по поводу любого злокачественного новообразования.
• Двусторонний инвазивный рак молочной железы
• ДЛЯ ВСЕХ СТАДИЙ (Ib И II): Воспалительный рак молочной железы
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): одновременная терапия с любой другой непротокольной противораковой терапией
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Любое другое злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): одновременный диагноз феохромоцитомы
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): текущая терапия ралоксифеном, тамоксифеном, ингибитором ароматазы или другим селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM) либо для лечения остеопороза, либо для профилактики рака молочной железы; субъекты должны прекратить терапию не менее чем за 28 дней до первой исходной биопсии.
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): параллельное лечение заместительной гормональной терапией в постменопаузе; предшествующее лечение должно быть прекращено как минимум за 28 дней до первой исходной биопсии
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): диабет I типа или пациенты, получающие инсулинотерапию, не допускаются; неконтролируемый диабет II типа не допускается (гликозилированный гемоглобин [HbA1c] > 7,5)
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Протеинурия >= Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) степени 3, оцененная по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в произвольной пробе мочи
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV); все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели вируса гепатита.
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): неконтролируемая инфекция; активные, клинически серьезные инфекции (> CTCAE степени 2)

• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Серьезное сердечное заболевание в анамнезе:

  • Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес)
  • Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• ДЛЯ ВСЕХ ЭТАПОВ (Ib И II): Участники, получающие антикоагулянтную терапию, не допускаются.
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Пациенты с признаками геморрагического диатеза или в анамнезе; любое кровоизлияние или кровотечение >= CTCAE степени 3 в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): переливание крови или тромбоцитов в течение 7 дней до начала лечения
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): незаживающая рана или язва
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): История или текущее аутоиммунное заболевание
• ДЛЯ ВСЕХ ЭТАПОВ (Ib И II): обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата, открытая биопсия в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам в составе.
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Системная непрерывная терапия кортикостероидами в суточной дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента не допускается; пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды; предшествующая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до первого введения исследуемого препарата; если пациент находится на длительной терапии кортикостероидами, кортикостероиды должны быть снижены до максимально допустимой дозы после того, как пациент подписал документ о согласии
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органа
• ДЛЯ ВСЕХ ФАЗ (Ib И II): Хроническая оксигенотерапия