Copanlisibe, letrozol e palbociclibe no tratamento de pacientes com câncer de mama estágio I-IV positivo para receptor hormonal HER2 negativo

Critério de inclusão:

• Pós-menopausa (se mulher) definida como: 1) ooforectomia bilateral prévia, 2) idade igual ou superior a 60 anos ou 3) < 60 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses com hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa por parâmetros institucionais); o uso de agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para induzir ablação ovariana química não será permitido para este estudo
• O tumor é receptor de hormônio (HR)+ (receptor de estrogênio e/ou receptor de progesterona positivo com pelo menos 10% de expressão de qualquer um dos receptores por coloração imuno-histoquímica local) e HER2 negativo com base na avaliação local
• PARA A PARTE DA FASE Ib DO ESTUDO:
• Câncer de mama localmente avançado/não operável ou metastático que não foi previamente tratado no cenário metastático com terapia sistêmica (ou seja, tratamento de primeira linha)
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• PARA A PARTE DA FASE II DO ESTUDO:
• Estágio clínico I (tumor de mama >= 1,0 cm de diâmetro), câncer de mama em estágio II ou III (de acordo com o Manual de Estadiamento do American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7ª edição, 2010); doença multifocal é permitida se confinada a 1 mama, desde que um tumor tenha pelo menos 1 cm e atenda a todos os outros critérios de inclusão
• Câncer de mama adequado para biópsia básica obrigatória
• Nenhuma terapia sistêmica prévia ou radioterapia para câncer de mama invasivo ou não invasivo diagnosticado atualmente
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II):
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas > 100 x 10^9/L

• Hemoglobina >= 8 g/dL (fase Ib) ou >= 10 g/dL (para porção de fase II)

  • Apenas para a porção da fase Ib: os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina a critério do investigador; no entanto, o tratamento inicial com o medicamento do estudo não deve começar antes do dia da transfusão de eritrócitos
• Bilirrubina =< 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 vezes LSN
• Indivíduos com síndrome de Gilbert, confirmados por genotipagem ou ensaio molecular Invader UGTIA1 antes da entrada no estudo, devem ter bilirrubina total < 3,0 vezes o LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 vezes LSN
• Lipase = < 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

Critério de exclusão:

• APENAS PARA A FASE Ib:
• Câncer de mama em estágio inicial (curável)
• APENAS PARA A FASE II:
• Câncer de mama metastático (disseminação local para linfonodos axilares ou mamários internos é permitido)
• Terapia sistêmica prévia para câncer de mama invasivo ou não invasivo (CDIS)
• Radioterapia prévia na parede torácica ipsilateral ou mama para qualquer malignidade
• Câncer de mama invasivo bilateral
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Câncer de mama inflamatório
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Terapia concomitante com qualquer outra terapia anti-câncer não protocolar
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): História de qualquer outra malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Diagnóstico simultâneo de feocromocitoma
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Terapia atual com raloxifeno, tamoxifeno, inibidor de aromatase ou outro modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM), seja para osteoporose ou prevenção de câncer de mama; os indivíduos devem ter terapias descontinuadas por pelo menos 28 dias antes da primeira biópsia de linha de base
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Tratamento concomitante com terapia de reposição hormonal pós-menopausa; o tratamento anterior deve ser interrompido por pelo menos 28 dias antes da primeira biópsia inicial
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Não são permitidos pacientes com diabetes tipo I ou em insulinoterapia; diabetes tipo II não controlado não permitido (hemoglobina glicosilada [HbA1c] > 7,5)
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Proteinúria de >= Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 3, conforme estimado pela relação proteína:creatinina na urina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico ideal
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV); todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Infecção descontrolada; infecções ativas e clinicamente graves (> CTCAE grau 2)

• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Histórico de doença cardíaca significativa:

  • Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
  • Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
  • Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
  • Terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Os participantes que recebem terapia de anticoagulação não são permitidos
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica; qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= CTCAE grau 3 dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Transfusão de sangue ou plaquetas até 7 dias antes do início do tratamento
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Ferida ou úlcera que não cicatriza
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Histórico ou doença autoimune atual
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Grande procedimento cirúrgico ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo, biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início da medicação do estudo
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes na formulação
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Corticoterapia sistêmica contínua em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida; os pacientes podem estar em uso de corticosteroides tópicos ou inalatórios; a terapia anterior com corticosteroides deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo; se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser reduzidos para a dose máxima permitida após o paciente ter assinado o documento de consentimento
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão
• PARA TODAS AS FASES (Ib E II): Oxigenoterapia crônica