Copanlisib, letrozol y palbociclib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadio I-IV con receptor hormonal positivo y HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Posmenopáusica (si es mujer) definida como: 1) ovariectomía bilateral previa, 2) 60 años o más, o 3) < 60 años y amenorreica durante al menos 12 meses con hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico por parámetros institucionales); en este estudio no se permitirá el uso de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para inducir la ablación ovárica química
• El tumor es receptor hormonal (HR)+ (receptor de estrógeno y/o receptor de progesterona positivo con al menos un 10 % de expresión de cualquiera de los receptores mediante tinción inmunohistoquímica local) y HER2 negativo según la evaluación local
• PARA LA FASE Ib PORCIÓN DEL ESTUDIO:
• Cáncer de mama localmente avanzado/no operable o metastásico que no se ha tratado previamente en el entorno metastásico con terapia sistémica (es decir, tratamiento de primera línea)
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• PARA LA FASE II PORCIÓN DEL ESTUDIO:
• Estadio clínico I (tumor de mama >= 1,0 cm de diámetro), cáncer de mama en estadio II o estadio III (según el American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual, 7th Edition, 2010); se permite la enfermedad multifocal si se limita a 1 mama, siempre que un tumor tenga al menos 1 cm y cumpla con todos los demás criterios de inclusión
• Cáncer de mama adecuado para biopsia básica obligatoria
• Sin tratamiento sistémico previo o radioterapia para el cáncer de mama invasivo o no invasivo diagnosticado actualmente
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II):
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas > 100 x 10^9/L

• Hemoglobina >= 8 g/dL (fase Ib) o >= 10 g/dL (para la porción de fase II)

  • Solo para la porción de fase Ib: los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para lograr este nivel de hemoglobina a discreción del investigador; sin embargo, el tratamiento inicial con el fármaco del estudio no debe comenzar antes del día de la transfusión de eritrocitos.
• Bilirrubina =< 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 veces ULN
• Los sujetos con síndrome de Gilbert, confirmado por genotipado o ensayo molecular Invader UGTIA1 antes del ingreso al estudio, deben tener bilirrubina total < 3,0 veces el ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 veces ULN
• Lipasa =< 1,5 x LSN
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

Criterio de exclusión:

• SOLO PARA LA FASE Ib:
• Cáncer de mama en etapa temprana (curable)
• SOLO PARA LA FASE II:
• Cáncer de mama metastásico (se permite la diseminación local a los ganglios linfáticos axilares o mamarios internos)
• Terapia sistémica previa para el cáncer de mama invasivo o no invasivo (DCIS)
• Radioterapia previa en la pared torácica ipsolateral o en la mama por cualquier malignidad
• Cáncer de mama invasivo bilateral
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Cáncer de mama inflamatorio
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Terapia concurrente con cualquier otra terapia anticancerígena fuera del protocolo
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Terapia actual con raloxifeno, tamoxifeno, inhibidor de la aromatasa u otro modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), ya sea para la osteoporosis o la prevención del cáncer de mama; los sujetos deben haber interrumpido las terapias durante al menos 28 días antes de la primera biopsia de referencia
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Tratamiento concurrente con terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica; el tratamiento previo debe suspenderse durante al menos 28 días antes de la primera biopsia de referencia
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): No se permite diabetes tipo I ni pacientes en insulinoterapia; diabetes tipo II no controlada no permitida (hemoglobina glicosilada [HbA1c] > 7,5)
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Proteinuria de >= Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) grado 3 según lo estimado por proteína en orina: relación creatinina > 3.5 en una muestra de orina aleatoria
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC); todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Infección no controlada; infecciones activas clínicamente graves (> CTCAE grado 2)

• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Antecedentes de cardiopatía importante:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
  • Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
  • Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
  • Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): No se permite a los participantes que reciben terapia de anticoagulación
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica; cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas del comienzo de la medicación del estudio
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Transfusión de sangre o plaquetas dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Úlcera o herida que no cicatriza
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (según lo juzgue el investigador) dentro de los 28 días antes del inicio de la medicación del estudio, biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio de la medicación del estudio
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes en la formulación
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): No se permite la terapia con corticosteroides sistémicos continuos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente; los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados; la terapia anterior con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio; si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida después de que el paciente haya firmado el documento de consentimiento
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Antecedentes de haber recibido un alotrasplante de médula ósea u órgano
• PARA TODAS LAS FASES (Ib Y II): Oxigenoterapia crónica